Veliki uspeh posle više od 50 godina: Hemičari MIT konačno napravili jedinjenje za borbu protiv retkog tumora

Hemičari Tehnološkog instituta Masačusetsa (MIT) po prvi put uspeli su da sintetizuju jedinjenje iz gljivica poznato kao verticilin A. Ovo jedinjenje otkriveno je pre više od pola veka i ima veliki potencijal u borbi protiv kancera, saopštio je MIT.

Jedinjenje ima složenu strukturu zbog koje je njegova sinteza bila teža nego što je slučaj sa sličnim jedinjenjima, iako je razlika među njima u samo nekoliko atoma.

Preporučujemo

Studija o ovom poduhvatu objavljena je u Journal of the American Chemical Society.

- Mnogo bolje razumemo kako suptilne strukturne promene mogu značajno da povećaju sintetički izazov. Danas imamo tehnologiju kojom ne samo da možemo da pristupimo jedinjenju po prvi put, više od 50 godina nakon što je izolovano, već i da napravimo mnoge dizajnirane varijante, što može omogućiti dalja detaljna istraživanja – rekao je Muhamed Movasagi, profesor hemije na MIT.

Derivat verticilina A u testovima je pokazao poseban potencijal u borbi protiv tipa pedijatrijskog raka mozga koji se zove difuzni gliom srednje linije (DMG). Istraživači navode da će biti potrebno još testova kako bi se procenio njegov potencijal za kliničku upotrebu.

Izolacija 1970. godine

Istraživači su prvi put izvestili o izolaciji verticilina A iz gljivica, koje ga koriste za zaštitu od patogena, 1970. godine. Verticilin A i srodna jedinjenja iz gljivica privukli su pažnju zbog svog potencijalnog antikancerogenog i antimikrobnog dejstva, ali ih je njihova složenost činila teškim za sintetisanje.

Movasagijeva laboratorija je 2009. godine izvestila o sintezi (+)-11,11'-dideoksiverticilina A, jedinjenja iz gljivica sličnog verticilinu A. Taj molekul ima 10 prstenova i osam stereogenih centara, odnosno atoma ugljenika za koje su vezane četiri različite hemijske grupe. Ove grupe moraju biti vezane na način koji osigurava njihovu ispravnu orijentaciju, to jest stereohemiju, u odnosu na ostatak molekula.

Međutim, nakon što je ta sinteza postignuta, sinteza samog verticilina A ostala je izazovna, iako je jedina razlika između verticilina A i (+)-11,11'-dideoksiverticilina A prisustvo dva atoma kiseonika.

- Ta dva atoma kiseonika značajno sužavaju prostor za hemijske transformacije. To čini jedinjenje mnogo krhkijim i osetljivijim, pa je i pored godina metodološkog napretka, ovo jedinjenje nastavilo da nam predstavlja izazov – rekao je Movasagi.

Oba jedinjenja verticilina A sastoje se od dva identična fragmenta koji moraju biti spojeni kako bi formirali molekul koji se zove dimer. Da bi stvorili (+)-11,11'-dideoksiverticilin A, istraživači su reakciju dimerizacije izveli pri kraju sinteze, a zatim dodali četiri ključne veze ugljenika i sumpora.

Ipak, prilikom pokušaja sinteze verticilina A, istraživači su otkrili da čekanje sa dodavanjem tih veza ugljenika i sumpora na samom kraju ne rezultira ispravnom stereohemijom. Zbog toga su morali da preispitaju svoj pristup i na kraju su kreirali veoma različit sintetički redosled.

- Ono što smo naučili jeste da je tajming događaja apsolutno presudan. Morali smo značajno da promenimo redosled formiranja veza – rekao je Movasagi.

Sinteza verticilina A počinje derivatom aminokiseline poznatim kao beta-hidroksitriptofan, a zatim, korak po korak, istraživači dodaju različite hemijske funkcionalne grupe, uključujući alkohole, ketone i amide, na način koji osigurava ispravnu stereohemiju.

Funkcionalna grupa koja sadrži dve veze ugljenik-sumpor i jednu disulfidnu vezu uvedena je rano kako bi pomogla u kontroli stereohemije molekula, ali su osetljivi disulfidi morali biti „maskirani“ i zaštićeni kao par sulfida kako bi se sprečilo njihovo razlaganje tokom narednih hemijskih reakcija. Grupe koje sadrže disulfide su potom regenerisane nakon reakcije dimerizacije.

- Ova specifična dimerizacija se zaista izdvaja po složenosti supstrata koje spajamo, a koji imaju tako gust niz funkcionalnih grupa i specifičnu stereohemiju – objasnio je Movasagi.

Sinteza zahteva 16 koraka

Celokupna sinteza zahteva 16 koraka od početnog materijala beta-hidroksitriptofana do verticilina A.

Kada su istraživači uspešno završili sintezu, mogli su i da je modifikuju kako bi stvorili derivate verticilina A. Istraživači su potom testirali ova jedinjenja na nekoliko tipova difuznog glioma srednje linije (DMG), retkog tumora mozga koji ima malo opcija za lečenje.

Istraživači su otkrili da su ćelijske linije DMG-a koje su najosetljivije na ova jedinjenja bile one koje imaju visok nivo proteina zvanog EZHIP. Ovaj protein, koji igra ulogu u metilaciji DNK, ranije je identifikovan kao potencijalna meta za lekove protiv DMG-a.

- Identifikovanje potencijalnih meta ovih jedinjenja igraće ključnu ulogu u daljem razumevanju njihovog mehanizma delovanja, i što je još važnije, pomoći će u optimizaciji jedinjenja iz Movasagijeve laboratorije kako bi bila specifičnija za razvoj novih terapija – rekao je Džun Ći, vanredni profesor medicine na Medicinskom fakultetu na Harvardu, i dodao:

- Prirodna jedinjenja su dragoceni resursi za otkrivanje lekova, i mi ćemo u potpunosti proceniti terapeutski potencijal ovih molekula integrisanjem naše stručnosti u hemiji, hemijskoj biologiji, biologiji raka i nezi pacijenata. Takođe smo profilislali naše vodeće molekule u više od 800 ćelijskih linija raka i moći ćemo šire da razumemo njihove funkcije i kod drugih karcinoma.

(Telegraf Nauka/MIT News)