Tau protein se može ušunjati u energetske fabrike moždanih ćelija — i izazvati razaranje

Studija o mitohondrijama sugeriše novu strategiju lečenja Alchajmerove i drugih bolesti.

Tau protein je najpoznatiji po svom potencijalu da zaguši mozak. U neurodegenerativnim stanjima, uključujući Alchajmerovu bolest, lanci molekula se zapliću u neuronima i uguše ćelije.

Preporučujemo

Međutim, nova studija sugeriše da tau može igrati raniju i fundamentalniju ulogu u neurodegeneraciji: ulazeći u ćelijske generatore snage i ometajući proizvodnju energije neurona koji stare.

Ako ovaj proces izmakne kontroli, stvaraju se oblici tau proteina skloni zapetljavanju i drugi toksični nusproizvodi koji oštećuju neurone, mnogo pre nego što se kod osobe pojave kognitivni simptomi.

Istraživanje je takođe pokazalo da prekidanje ovog procesa može sprečiti oštećenje mozga i simptome bolesti kod miševa. Ovo daje neke potpuno nove ideje i pravce u razumevanju neurodegenerativnih bolesti. Ovaj rad može osnažiti ideju da će modifikovanje tau proteina biti terapijski pristup, kažu naučnici.

Istraživači i kompanije koje razvijaju lekove za Alchajmerovu bolest odavno posmatraju tau kao potencijalnu metu. Jedno nedavno kliničko ispitivanje, na primer, pokazalo je da smanjenje nivoa tau proteina u mozgu ljudi sa Alchajmerovom bolešću smanjuje stopu kognitivnog propadanja za čak 26%.

Drugi pristupi pokušavaju da spreče enzime da tau proteinima dodaju hemijske oznake poznate kao fosfatne grupe. Ovi oblici tau proteina (p-tau) su naročito skloni pogrešnom savijanju i zapetljavanju.

Međutim, tau terapije zasad imaju ograničen uspeh, što je navelo istraživače da se zapitaju da li taj protein zapravo pokreće neurodegeneraciju ili je samo njen znak. Stoga genetičari sa Stenfordskog univerziteta rade na otkrivanju specifičnih načina na koje p-tau utiče na ćelije. Prethodno istraživanje je sugerisalo da Alchajmerova i druge takozvane tauopatije, među kojima su frontotemporalna demencija i Parkinsonova bolest, uključuju probleme sa proizvodnjom energije u mitohondrijama mozga.

Proučavajući aktivnost p-tau proteina kod vinskih mušica, riba, neurona formiranih od ljudskih matičnih ćelija i ljudskog moždanog tkiva, naučnici su otkrili da protein može ući u mitohondrije — sa razornim posledicama.

Mitohondrije obično proizvode korisnu energiju iz hranljivih materija kao što su šećeri i masti transportujući elektrone duž složenog niza molekula, određenim redosledom. Međutim, istraživači su otkrili da kad se p-tau veže za enzim u mitohondrijama nazvan NDUFS3 – proces se preokreće i elektroni se šalju obrnutim putem.

Ovaj povratni tok — nazvan reverzni transport elektrona — poznat je po tome što sprečava ćelije da proizvode energiju i oslobađa toksične jone koji mogu oštetiti proteine, DNK i druge molekule. Da situacija bude gora, tok unazad menja hemiju molekula koji nose elektrone i utiču na brojne ključne enzime, neke uključene u starenje.

Kod svake vrste koja je proučavana, otkriveno je da p-tau izaziva reverzni transport elektrona. To sugeriše da on služi nekoj važnoj evolucionoj svrsi, kažu naučnici. Iako je reverzni transport elektrona generalno štetan, mogao bi pomoći neuronima da prežive privremeni stres. P-tau bi mogao biti „prekidač“ koji omogućava ćelijama da se prebacuju između proizvodnje energije i drugih funkcija.

Međutim, velika količina p-tau proteina može poremetiti tu ravnotežu. Reverzni transport elektrona pokreće putanje koje dodaju još više fosfatnih grupa, stvarajući „začarani krug“ koji bi u nekim slučajevima mogao izmaći kontroli i dovesti do patologije.

Nije jasno šta pokreće taj ciklus, mada istraživači misle da bi degradacija enzima u mozgu tokom starenja mogla omogućiti nakupljanje štetnih nusproizvoda. Ovi nalazi mogu pomoći da se objasni zašto ljudi sa Alchajmerovom bolešću počinju da imaju probleme sa metabolizmom glukoze mnogo pre nego što se pojave tau „čvorovi“.

Možda postoje načini da se taj ciklus prekine. Smanjenje ukupne količine tau proteina u mozgu zaustavlja reverzni transport elektrona i čini da ćelije budu otpornije na stres i starenje.

Istraživači su takođe miševima sa kognitivnim nedostacima dali lek nazvan CPT, koji se vezuje za NDUFS3, istiskujući p-tau i sprečavajući reverzni transport elektrona. Ovi miševi su postigli bolje rezultate na kognitivnim testovima i pokazali manje inflamacije i drugih znakova neurodegeneracije u poređenju sa netretiranim životinjama. CPT se trenutno testira na životinjama, a očekuje se da će ispitivanja na ljudima početi u roku od dve godine.

U planu je proučavanje kako određeni oblici toksičnog stresa, poput nedostatka sna, doprinose reverznom transportu elektrona, kao i potencijalnih veza sa drugim bolestima poput Parkinsonove i nekih oblika raka.

S obzirom na to koliko malo se zna o funkcijama tau proteina u mozgu, blokiranje reverznog transporta elektrona moglo bi izazvati manje štetnih sporednih efekata nego lekovi koji šire ciljaju tau. „Ovo je jedan način da se rešite lošeg tau proteina bez redukcije normalnog“, kažu istraživači.

(Telegraf Nauka/Science)