Gen koji ima 99% čovečanstva drastično povećava rizik od Alchajmerove bolesti

Novo istraživanje sugeriše da jedan gen može igrati neobično veliku ulogu u razvoju Alchajmerove bolesti, što sugeriše da bi genska terapija za ovo stanje mogla doći do mnogo ljudi.

Alchajmerova bolest, najčešći oblik demencije, decenijama je odolevala potencijalnim tretmanima. Ranije istraživanje je sugerisalo da je to složena, multifaktorska bolest u kojoj su se kombinovali biološki faktori i faktori načina života radi povećanja ili smanjenja rizika.

Preporučujemo

Međutim, nova studija sugeriše da je rizik od razvoja bolesti uveliko određen jednim ključnim genom, zvanim apolipoprotein E (APOE). Faktori načina života i životne sredine mogu skromno povećati ili smanjiti rizik kod ljudi sa podložnim genskim varijantama, ali je izuzetno mala verovatnoća da se Alchajmerova bolest razvije kod onih koji imaju zaštitne verzije APOE gena. Zapanjujućih 99% populacije, pak, nosi najmanje jednu verziju gena koja podstiče bolest.

Nalazi predstavljaju mogućnost da genska terapija usmerena na APOE može drastično smanjiti rizik od Alchajmerove bolesti za veliki broj ljudi sa rizikom od razvoja ove bolesti, čime se utire put za jednu od prvih naširoko korišćenih genskih terapija, kažu stručnjaci.

U Sjedinjenim Američkim Državama ima više od 900.000 ljudi sa najrizičnijim oblikom APOE gena, rekao je Nolan Taunzend, izvršni direktor kompanije Lexeo Therapeutics, koja razvija terapiju usmerenu na ovaj gen. Zasad nema genske terapije za populaciju te veličine.

Decenijama nije bilo dobrih tretmana za Alchajmerovu bolest. Nijedan lek zapravo nije usporavao progresiju bolesti dok se nisu pojavila antiamiloidna antitela poput donanemaba – za uklanjanje karakterističnih amiloidnih plakova koji su obeležje bolesti.

Međutim, ovi lekovi, hvaljeni kao prvi tretmani koji modifikuju bolest, imaju teške sporedne efekte, uključujući oticanje i mikrokrvarenja u mozgu. Pacijenti koji su najviše ugroženi Alchajmerovom bolešću takođe su najosetljiviji na ove sporedne efekte.

Na prvi pogled, APOE gen ne bi izgledao veoma relevantan za Alchajmerovu bolest. Glavna uloga proteina za koji taj gen kodira je prenošenje molekula masti kroz krvotok. Međutim, APOE protein takođe blisko reaguje sa najpoznatijim molekularnim krivcem u Alchajmerovoj bolesti – proteinom amiloid-beta, koji se skuplja u plakove koji uništavaju veze između neurona i izazivaju zapaljenje.

Postoje tri verzije APOE gena – APOE2, APOE3 i APOE4 – i svaka kodira za malo drugačiju verziju proteina. Decenijama su istraživači mislili da je APOE2 zaštitna varijanta, dok APOE4 povećava rizik od bolesti. Smatralo se da APOE3 niti povećava niti smanjuje rizik.

Međutim, u prošlom radu APOE2 nije bio nedovoljno zastupljen - alel je prisutan kod manje od 1% populacije. U novoj studiji, koja je analizirala podatke o 450.000 ljudi, otkriveni su pravi doprinosi genskog trija. Otkriveno je da APOE3 nije neutralan, već da povećava rizik od Alchajmerove bolesti, iako u mnogo manjoj meri nego APOE4. Dve kopije APOE2, pak, činile su ljude gotovo imunim na razvoj Alchajmerove bolesti.

Nije jasno zašto, ali druga istraživanja u laboratorijskim posudama pokazuju da varijanta APOE sa najvećim rizikom narušava obradu masti u potpornim ćelijama zvanim glije i da to može izazvati disfunkciju i neuroinflamaciju.

Takođe izgleda da APOE4 povećava ćelijsku smrt i ometa reakciju ćelija na oksidativni stres, stanje neravnoteže između antioksidanata i reaktivnih hemikalija zvanih slobodni radikali. Takođe narušava sinaptičku plastičnost, odnosno sposobnost adaptivnog jačanja ili slabljenja veza između moždanih ćelija.

Autori studije su zaključili da su APOE3 i APOE4 zajedno odgovorni za između 72% i 93% slučajeva Alchajmerove bolesti. „Bez snažnih osnovnih rizika od APOE3 i APOE4, skoro svi slučajevi Alchajmerove bolesti i polovina svih demencija ne bi se dogodili“.

Taj nalaz je podržan drugim radom koji ukazuje da je APOE2 snažno zaštitan oblik. Studija iz 2020. godine otkrila je da osoba sa dve kopije APOE2 ima 200 puta manji rizik od razvoja Alchajmerove bolesti nego osoba sa dve kopije APOE4. Posedovanje samo jedne kopije APOE2 gena smanjuje rizik 80 puta.

Istraživanje otkriva mogućnost da bi ljudi sa varijantama višeg rizika mogli da odvrate bolest ako bi imali jednu ili dve kopije APOE2.

Genska terapija

Genske terapije su transformisale živote ljudi sa retkim genetskim poremećajima, kao što su bolest propadanja mišića spinalna mišićna atrofija (SMA) i progresivni oblik slepila zvan retinalna distrofija. U ovim slučajevima, terapija uključuje dostavljanje kopije zdravog gena u tkivo kom nedostaje.

Foto: Michael Piepgras / Panthermedia / Profimedia

Međutim, ovi tretmani ciljaju male populacije; SMA, na primer, pogađa oko 1 od 15.000 novorođenih u Sjedinjenim Državama. Neki pristupi genske terapije prilagođeni su samo za jednog pacijenta.

Nasuprot tome, studija procenjuje da oko 28% populacije nosi najmanje jednu kopiju najrizičnijih verzija APOE gena, gde bi moglo biti koristi od ove terapije.

Izvedene su studije APOE2 genskih terapija na miševima. „Kao što smo saznali poslednjih godina, APOE4 igra važnu ulogu u pogledu amiloida beta, tau proteina, neuroinflamacije i oksidativnog stresa. To može biti potencijalna meta", kažu istraživači sa Nova Jugoistočnog univerziteta Floride. „APOE2 terapije bi mogle delovati suzbijajući ove efekte“.

Lexeo Therapeutics planira tri klinička ispitivanja bezbednosti i doziranja u cilju povećanja zaštitnih APOE genskih varijanti i smanjenja štetnih APOE genskih varijanti kod ljudi sa najrizičnijom kombinacijom gena APOE4/APOE4 u ranom stadijumu Alchajmerove bolesti.

Početno testiranje bezbednosti pokazalo je da je terapija dobro podneta i da je smanjila nivoe tau proteina kod većine od 15 regrutovanih učesnika. Sposobnost APOE genskih terapija da ciljaju više putanja bolesti mogla bi pacijentima doneti značajne koristi, ali će to biti teško dokazati.

Farmaceutske kompanije moraju izabrati klinički ishod, poput boljeg očuvanja pamćenja ili manjeg nakupljanja amiloida, da bi regulatorima pokazale da terapije deluju. Najočigledniji znakovi da terapija deluje otkrivaju se putem bihevioralnog i kognitivnog testiranja, ali su takva ispitivanja masivna po obimu i troškovima. To je zato što mogu biti potrebne godine da se efekti obećavajućeg tretmana manifestuju i zato što je takvo testiranje samo po sebi prilično skupo.

Kompanije koje su razvile antiamiloidna antitela zaobišle su ovu potrebu jer se Američka agencija za hranu i lekove (FDA) složila da smanjeno opterećenje amiloidom u mozgu posmatra kao zamenu za kognitivno poboljšanje. Međutim, ovaj pristup je kontroverzan zbog neizvesne veze između ovih molekularnih promena i kognitivnih koristi, a regulatorno okruženje za genetske terapije je manje tolerantno.

Još jedan izazov je unošenje gena u moždane ćelije kojima je potreban. Adenoasocirani virusi (AAV) su uobičajeni vektor za gensku terapiju. Virusi kao što je AAV9 mogu da zaobiđu barijeru krv-mozak i pristupe mozgu. Ipak, naučnici još rade na tome kako da dostave AAV genske terapije da bi maksimizirali proboj te barijere.

Genske terapije se mogu ubrizgati direktno u mozak, ali ni ovaj pristup nije savršen. Jedna ranija genska terapija koja je koristila ovaj pristup za dostavu neuroprotektivnog faktora rasta nerava (NGF) u pacijente sa blagom do umerenom Alchajmerovom bolešću prošla je testove bezbednosti, ali nije popravila simptome.

Naknadni rad je pokazao da NGF terapija nije došla do holinergičnih neurona u bazalnom prednjem mozgu, moždanih ćelija kojima je najviše potrebna. Vektor nije uspešno putovao unutar moždanog tkiva, a ispitivanje nije koristilo alate koji bi pomogli kliničarima da procene da li su injektirali odgovarajuće oblasti mozga.

Lexeo je umesto toga dostavio svoju gensku terapiju u cerebrospinalnu tečnost pacijenata, koja cirkuliše kroz kičmenu moždinu. Ova tehnika zaobilazi krvno-moždanu barijeru i poboljšava dostavu širom mozga. Injekcija je 40-minutna ambulantna procedura i ispuniće cilj da se „mozak obaspe vektorom“.

Nova studija koja pokazuje negativne efekte APOE3 otvara vrata za proširenje ciljne populacije za ove genske terapije. Ako način suzbijanja APOE4 funkcioniše, nema razloga zašto ne bi mogao postojati paralelan pristup za suzbijanje APOE3, kažu istraživači.

Na kraju, genske terapije usmerene na APOE varijante izazivaju uzbuđenje jer bi mogle biti korisne ogromnom broju ljudi.

Međutim, nijedan tretman verovatno neće biti dovoljan sam, kažu naučnici. Radi se i na posebnoj genskoj terapiji koja bi mogla pomoći u zaštiti oštećenih neurona – čak i ako APOE ima veliku ulogu u riziku od Alchajmerove bolesti, to nije cela priča.

Kad razmišljate o tretmanu raka ili bilo koje druge bolesti, da li koristite samo jednu terapiju? Tretiranje raka je napredovalo putem ciljanja više aspekata bolesti istovremeno. Uvek je u pitanju kombinovanje, kažu naučnici.

(Telegraf Nauka/Live Science)