Da li krpljenje oštećene DNK može da produži život?

Vaša DNK je pod neprestanim napadom. Ultraljubičasto svetlo, toksini iz životne sredine, reaktivni molekuli nastali tokom normalnih metaboličkih procesa i mnogi drugi remetilački faktori kvare „uputstva“ koja održavaju život u pokretu. Srećom, ekipe za popravku su u pripravnosti, piše Nature.

Tipična ćelija može zadobiti i do neverovatnih 100.000 lezija svakog dana, navodi se u tekstu koji prenosimo.

- Ogromna, ogromna većina se popravi. Imamo veoma, veoma efikasan sistem popravke - kaže Morten Šajbe-Knudsen, translacioni geronaučnik sa Univerziteta u Kopenhagenu.

To je dobra stvar iz nekoliko razloga. Prvo, nepopravljena ili loše popravljena oštećenja mogu dovesti do mutacija, koje doprinose nastanku raka. Drugo, čini se da je oštećenje DNK jedan od glavnih pokretača starenja.

Istraživači prikupljaju dokaze da ova vrsta oštećenja leži u osnovi mnogih obeležja starenja, uključujući hroničnu upalu, metaboličke kvarove i probleme sa savijanjem proteina. Takva oštećenja aktiviraju ćelijske alarme koji mogu podstaći upalu, naterati ćelije u stanje „živih mrtvaca“ poznato kao senescencija, pa čak ih i ubiti. Ovi odgovori pomažu telu da raste i napreduje, ali postaju problematični kako starimo. Akumulacija opterećenih ćelija tokom vremena povezana je sa mnogim stanjima karakterističnim za starost, uključujući kardiovaskularne bolesti, osteoporozu i Alchajmerovu bolest.

To nameće pitanje: ako je oštećenje DNK u korenu starenja, može li podsticanje popravke DNK usporiti taj proces i održati ljude zdravim duže? Po prvi put, ovo počinje da deluje kao obećavajući pristup, kažu istraživači koji proučavaju popravku DNK.

Njihov novi optimizam potiče od proučavanja relativno dugovečnih vrsta, kao što su grenlandski kit (Balaena mysticetus) i golo slepo kuče (Heterocephalus glaber), kao i iz analize genetike ljudskih stogodišnjaka. Ove studije ukazuju na postojanje velikog broja molekularnih „domara“ koji omogućavaju dug i zdrav život. „Glavni regulator“ popravke, otkriven 2023. godine, takođe sugeriše da bi ovi sistemi mogli biti unapređeni sinhronizovano.

Ova otkrića dolaze uporedo sa sve većim interesovanjem za dugovečnost uopšte, podstaknutim od strane biotehnoloških kompanija, zdravstvenih influensera i vlada koje se suočavaju sa problemom starećeg stanovništva.

- Ako uspete da smanjite oštećenje DNK, verovatno biste postigli dramatičan efekat na proces starenja. Postoje trikovi koje možemo primeniti. Ali to nije jednostavno - kaže Pol Robins, direktor Centra za integritet genoma i starenje Nathan Šok, koji je prošle godine otvoren na Univerzitetu u Minesoti.

Uprkos tome što ima tako važan zadatak, DNK je neverovatno krhka. Ako se ne poprave, njeni brojni prekidi, nabori, izgubljene baze i unakrsne veze mogu fizički blokirati procese neophodne za stvaranje proteina ili formiranje novih ćelija. To znači da bi život uopšte mogao da funkcioniše sa DNK kao nacrtom, održavanje je neophodno.

- Oštećenje DNK je fundamentalni problem koji postoji od samog nastanka života - kaže Bjern Šumaher, geronaučnik sa Univerziteta u Kelnu u Nemačkoj.

Ćelije poseduju drevni i raznolik set alata. Postoji šest glavnih sistema za popravku DNK, nekoliko manjih i verovatno neki koji još nisu otkriveni, kaže Šumaher. Različiti sistemi reaguju na različite oblike oštećenja. Ako se jedna baza DNK, poput guanina, oksiduje - odnosno atom kiseonika se doda njenoj strukturi - proces poznat kao popravka ekscizijom baze može da izvrši popravku. On uklanja i zamenjuje jednu po jednu bazu. Nasuprot tome, popravka ekscizijom nukleotida odjednom uklanja nekoliko desetina nukleotida duž jednog lanca — što je obimnija popravka, često izazvana UV oštećenjem.

Sistemi za popravku obično zahtevaju nekoliko koraka. Oni se oslanjaju na mnoge proteine i preklapaju se jedni sa drugima, pri čemu jedan sistem uskače ako drugi nije aktivan. Neki su „šlampaviji“ od drugih i skloni su uvođenju grešaka tokom popravke. Na primer, jedan način da se popravi prekid koji obuhvata oba lanca DNK dvostruke spirale je homologna rekombinacija. Ona koristi netaknuti lanac DNK kao šablon i generalno je precizna. Međutim, spajanje nehomolognih krajeva, drugi način popravke prekida oba lanca, ne zahteva šablon i obavlja posao na brzinu spajajući prekinute krajeve. To ponekad dovodi do grešaka koje mogu uzrokovati mutacije povezane sa rakom, ali popravka sa malim rizikom od mutacije bolja je nego nikakva popravka.

Mnogi geni su uključeni u ove sisteme popravke; neki istraživači sugerišu da 10% genoma igra ulogu u održavanju genoma. U potrazi za načinima da se popravka poboljša, „ova složenost je uvek bila ograničavajući faktor“, kaže Šumaher. Kada su istraživači pokušali direktno da pojačaju popravku, uključivanjem jednog sistema ili preteranim aktiviranjem određenog enzima, efekat je često bio ograničen — ili još gore, to bi poremetilo čitav proces.

Jedan od velikih izazova je to što postoji toliko mnogo puteva popravke, kaže Agnel Sfer, molekularni genetičar iz Centra za rak Memorijal Sloun Ketering u Njujorku.

- U ovom trenutku ne znamo koju popravku DNK možemo ili treba da podstaknemo - kaže ona.

Životinjsko carstvo bi moglo pružiti tragove. Naučnici proučavaju vrste sa dugim životom u kojima se rak retko javlja, uključujući golu slepu kučad, grenlandske ajkule (Somniosus microcephalus), slonove, slepe miševe i jastoge.

Za jedan od svojih poslednjih projekata, biološkinja Vera Gorbunova sa Univerziteta u Ročesteru u Njujorku i njen tim odabrali su grenlandske kitove. Ovi morski sisari teže više od 80.000 kilograma i tokom cele godine plivaju kroz ledene arktičke vode. Iako ovi kitovi mogu da žive duže od 200 godina i imaju 1.000 puta više ćelija koje rastu i dele se nego ljudi, rak se kod njih retko pojavljuje.

U studiji objavljenoj prošle godine, Gorbunova i njene kolege tražili su razloge zašto su ovi kitovi otporni na rak. Mislili su da će pronaći dodatne kopije gena koji pomažu u suzbijanju i ubijanju ćelija raka. Umesto toga, otkrili su da ćelije kita imaju veoma preciznu popravku prekida oba lanca DNK.

- Kitovi nemaju potrebu da ubijaju ćelije; oni jednostavno ne dozvoljavaju ćelijama da mutiraju u tolikoj meri - kaže Gorbunova.

Čini se da važnu ulogu igra protein zvan CIRBP (protein koji vezuje RNK i indukuje se hladnoćom), koji pomaže ćelijama da prežive stres izazvan hladnoćom. Kada je ubačen u ljudske ćelije, ovaj kitov protein je pojačao dva tipa popravke prekida oba lanca.

Taj nalaz se poklapa sa studijom iz 2019. godine, u kojoj su Gorbunova i njene kolege posmatrali 18 vrsta glodara sa različitim životnim vekom. Otkrili su snažnu vezu između maksimalnog životnog veka i preciznosti i efikasnosti popravke prekida oba lanca u ćelijama kože i pluća. Ta superiorna popravka je u velikoj meri objašnjena jednim članom porodice enzima zvanih sirtuini, za koje se zna da igraju ulogu u starenju, metabolizmu i stabilnosti genoma. Pojačana aktivnost sirtuina SIRT6 već je bila povezana sa produženim životnim vekom kod miševa. U studiji iz 2019. godine, tim je identifikovao pet aminokiselina koje se razlikuju između verzije SIRT6 kod dabra i miša, a koje verziju dabra čine efikasnijom. Dabrovi u divljini žive 10–12 godina, dok miševi obično žive najviše nekoliko godina.

Genetske studije sugerišu da bi neki ljudski stogodišnjaci takođe mogli nositi superiornu varijantu gena SIRT6, kaže genetičar Jan Vajg sa Medicinskog koledža „Albert Einstein“ u Njujorku. Vajg vodi zajednički napor više timova da identifikuju važne gene i puteve kod stogodišnjaka, potvrde ih i razviju lekove koji ciljaju te procese.

Na kraju, ono što je najvažnije za starenje može se razlikovati od tkiva do tkiva, što pokušaj da se ono tretira na samo jedan način čini teškim zadatkom. Robins, koji već više od decenije traži načine da ubije ili neutrališe senescentne ćelije, predviđa da će oblast napredovati tako što će istraživači identifikovati male načine za poboljšanje zdravlja, a zatim tražiti sinergiju među tim malim efektima.

- Ako dovoljno ljudi testira lekove i istražuje ovo, nikada se ne zna kada ćete postići onaj jedan veliki, odlučujući pogodak – rekao je on.

(Telegraf Nauka/Nature)