Zašto je fatalnom Hantingtonovom genu potrebno toliko dugo da izazove štetu

Mutacija u neuronima razvija se decenijama pre nego što stigne do smrtonosne granice.

Zašto ljudi koji naslede Hantingtonovu bolest mozga često počnu da pokazuju simptome tek kasnije u odraslom dobu, između 30. i 50. godine života? Odgovor je u neispravnom mehanizmu popravke DNK u neuronima dok broj grešaka ne dostigne kritičan nivo i neuroni počinju da umiru.

Preporučujemo

Proučavanje neurona koji su najviše pogođeni ovom bolešću sugeriše da bi proteini za popravku DNK mogli biti dobre mete za tretiranje Hantingtonove bolesti, kao i nekoliko desetina sličnih genetskih poremećaja.

„Gađanje tih proteina ima potencijal da odloži početak bolesti ili uspori njeno napredovanje“, kaže Kristofer Pirson, molekularni genetičar u Bolnici za bolesnu decu u Torontu.

Hantingtonova bolest je neizlečivo i fatalno genetsko stanje koje progresivno utiče na kretanje, ravnotežu i kogniciju. Uzrokovana je nasleđenom mutacijom u alelu gena HTT, gde je sekvenca tri DNK baze, C, A i G, ponovljena najmanje 36 puta.

Istraživači iz Harvardske medicinske škole i biomedicinskog Instituta Broad posmatrali su CAG profile neurona u određenim regionima mozga šest osoba koje su preminule sa Hantingtonovom bolešću. Razvili su tehniku koja može da utvrdi koliko CAG ponavljanja se akumuliralo u jednom nukleusu – čak veoma dugi nizovi ponavljanja – i simultano sekvencira sve RNK transkripte u tom nukleusu.

Broj CAG ponavljanja u većini neurona nije bio daleko da onoga pri rođenju, ali određeni neuroni za koje se smatra da prvi umiru tokom Hantingtonove bolesti – strijatni neuroni – akumulirali su mnogo više ponavljanja pre smrti. Do 98% je imalo 60-73 CAG-a, a nekoliko je imalo stotine.

Neuroni mogu da akumuliraju ove greške kad se DNK razdvaja radi stvaranja RNK, ali se dva lanca posle ne povežu pravilno, stvarajući petlju na jednoj strani. Proteini za popravku DNK onda dođu da „reše“ problem, ali često dodaju sekvence koje ranije nisu postojale.

Neuroni koji su akumulirali više od 150 CAG-a promenili su se drastično. Prvo su prestali da izražavaju gene koji ih razlikuju od drugih tipova neurona – oblik gubitka identiteta – a zatim su aktivirali druge gene, uključujući neke koji podstiču ćelijsku smrt. Neuroni umiru ubrzo nakon toga.

Modeliranje napretka bolesti pokazalo je da neuroni sa mnogo više ponavljanja decenijama polako akumuliraju – može biti potrebno do 50 godina za 20 dodatnih CAG-a. Međutim, proces se ubrzava sa više CAG-a, dok ne stignu do nivoa od 150 ponavljanja.

Tokom otprilike 95% života neurona, HTT gen nema toksičan efekat, što objašnjava zašto je potrebno toliko dugo da oboleli ispolje simptome. Neuroni izgledaju zdravo dok ne dostignu granicu od 150 CAG-a.

Glavni izvid iz studije jeste da bi terapije koje blokiraju akulmulaciju CAG-a mogle doprineti odlaganju početka simptoma. Terapije moraju da počnu što ranije.

Naučnici su uzeli uzorke krvi mladih odraslih osoba sa Hantingtonovom bolešću koje gotovo da nisu imale vidljive simpotome. Otkrili su da su neki od njihovih neurona verovatno već umrli pošto su akumulirali veliki broj CAG-a, što znači da bi rani tretman mogao biti potreban za spasavanje ovih ćelija.

Istraživači planiraju da prošire rad na ispitivanje da li slično gomilanja CAG-a pogađa druge neurone u mozgovima ljudi sa Hantingtonovom bolešću.

(Telegraf Nauka/Nature)