Kiselo tumorsko okruženje podstiče opstanak i rast ćelija raka

Tumori nisu ugodno mesto za život: nedostatak kiseonika, oskudica hranljivih materija i akumulacija ponekad štetnih metaboličkih proizvoda predstavljaju konstantan stres za ćelije raka.

Istraživači iz Nemačkog centra za istraživanje raka (DKFZ) i Instituta za molekularnu patologiju (IMP) u Beču otkrili su da je kisela pH vrednost u tumorskom tkivu —poznata kao acidoza — odlučujući faktor za način kako ćelije raka pankreasa prilagođavaju svoj energetski metabolizam radi preživljavanja u ovim nepovoljnim uslovima.

Preporučujemo

Loša cirkulacija krvi i povećana metabolička aktivnost često stvaraju neprijateljske uslove u tumorima: tipični simptomi uključuju nedostatak kiseonika, glukoze i drugih hranljivih materija, akumulaciju ponekad štetnih metabolita i acidifikaciju tumorske okoline – acidozu.

Naučnici su istraživali kako se ćelije raka prilagođavaju ovim surovim uslovima. Istraživači su prvo sistematski isključivali svaki gen pojedinačno u ćelijama raka pankreasa koristeći instrument CRISPR-Cas9 za genetsku modifikaciju i zatim su pratili kako to utiče na opstanak i rast ćelija u definisanim uslovima stresa.

Ovi eksperimenti su prvobitno sprovedeni u laboratorijskim posudama. Geni identifikovani ovom metodom su onda specifično isključeni kod miševa sa rakom pankreasa, a efekti su upoređeni sa rezultatima iz ćelijske kulture.

Komparativna analiza stotina takvih gena relevantnih za rast ćelija raka pod uslovima stresa iznenađujuće je pokazala da je metabolizam ćelija raka u mišjem modelu pod jakim uticajem adaptacija njihovog energetskog balansa na tumorsku acidozu. Metabolizam ćelija raka unutar tumora značajno se razlikuje od metabolizma u konvencionalnoj kulturi ćelija i najbolje se može replikovati putem kiselog okruženja.

„Nije samo nedostatak kiseonika ili hranljivih materija ono što menja metabolizam u tumoru – to je prvenstveno acidifikacija tumorske okoline“, kažu istraživači. Acidoza pomaže ćelijama raka da pređu sa proizvodnje energije na bazi šećera (glikoliza) na efikasniju proizvodnju energije putem respiracije u mitohondrijama. Ove ćelijske strukture, poznate kao organele, takođe se nazivaju „izvorima energije ćelija“.

Istraživači su uspeli da pokažu da kisela pH vrednost izaziva značajne promene u mitohondrijama. Normalno, mitohondrije su prisutne u ćelijama raka kao male, fragmentirane strukture. Međutim, pod kiselim uslovima, one se spajaju u opsežne mreže koje su znatno efikasnije.

Ovo je moguće zato što acidoza inhibira aktivnost signalnog proteina ERK. Aktiviranje ovog signalnog puta obično uzrokuje da se mitohondrije u ćelijama raka iznova dele u mnogo malih fragmenata. Ako se ova fragmentacija ne dogodi kao rezultat tumorske acidoze, mitohondrije mogu efikasnije koristiti različite nutrimente za proizvodnju energije. Ako genetska intervencija spreči spajanje mitohondrija, ćelije raka gube svoju metaboličku fleksibilnost i mnogo sporije rastu u kiselom okruženju tumora.

„Naši rezultati pokazuju da acidoza nije samo nusproizvod tumorskog metabolizma, već važan činilac koji kontroliše snabdevanje energijom i strategije preživljavanja ćelija raka“, kažu istraživači.

Dugoročno gledano, ova otkrića mogu otvoriti nove pravce za terapije koje specifično ciljaju energetski metabolizam tumora.

(Telegraf Nauka/EurekAlert)