Nova baza podataka: Kako mutacije DNK „destabilizuju“ proteine i izazivaju genetske bolesti

Nova megabaza podataka o pola miliona mutacija mogla bi ukazati na nove puteve za tretiranje genetske bolesti. Naučnici su napravili megabazu podataka koja otkriva kako pola miliona različitih mutacija DNK stvara greške u proteinima ljudi. Ta baza podataka bi mogla biti upotrebljena za razvoj novih, personalizovanih lekova koji direktno poništavaju efekte mutacija.

Ljudski genom sadrži instrukcije za barem 20.000 proteina, bitnih za skoro sve fiziološke procese. Svaki gradivni elemenat proteina – poznat kao aminokiselina – ključan je za njegovu funkciju, i stoga menjanje mesta aminokiselina može u suštini razbiti protein.

Preporučujemo

Poznato je da „misens“ mutacije – promene u sekvenci DNK kad je jedna aminokiselina zamenjena drugom – u skoro 5.000 ljudskih proteina urokuju genetske bolesti, kao što su Hantingtonova bolest ili cistična fibroza.

Međutim, u mnogim slučajevima nije sasvim jasno kako ove mutacije utiču na strukturu i funkciju proteina i tako izazivaju bolest. Bez ovog znanja, teško je razviti ciljane tretmane za genetske poremećaje bez izmene samog genoma.

„Zavisno od toga šta se dešava proteinu, ako pravite lek radi lečenja bolesti – pristup je potpuno drugačiji zavisno od individualne mutacije“, kaže Antoni Beltran iz Centra za genomsku regulaciju u Španiji.

Beltran i saradnici su kreirali ogromnu bazu podataka koja sadrži efekat više od 500.000 misens mutacija na stabilnost 522 proteinska „domena“ – oblasti proteina bitne za njihovu funkciju. Bazu nazivaju ljudskim „domenomom“, a napravili su je sistematično izazivajući mutacije u proteinima u laboratoriji. Zatim su prebacili „mutante“ u ćelije kvasca i posmatrali efekte.

Istraživači su se naročito usredsredili na 621 misens mutaciju iz baza podataka za koje se zna da uzrokuju bolesti kod ljudi. Otkriveno je da 60% tih mutacija čini pogođene proteine nestabilnijim. Nestabilni proteini imaju više šansi da se nepravilno saviju ili denaturišu.

Kao origami, proteini moraju biti savijeni na određen način da bi postigli svoj predviđeni oblik. Nepravilno savijeni proteini mogu da se akumuliraju u ćelijama, potencijalno izazivajući oštećenje, ili telo može jednostavno da ih razbije, ostavljajući ćelije nesposobnima za funkciju.

Na primer, nasleđeni oblik katarakte – bolesti oka koja zamućuje očno sočivo – izazvan je mutacijom gena za beta-kristalinske proteine, koji održavaju bistrinu sočiva. Beltran i kolege su otkrili da 72% ovih mutacija destabilizuje kristalinske proteine, povećavajući šanse da se zgrudvaju u formiraju mutne oblasti u sočivu.

Umesto izazivanja nestabilnosti, neke misens mutacije dovode do drugačijih promena u proteinima. Na primer, neke od mutacija odgovornih za Retov sindrom, redak neurorazvojni poremećaj, sprečavaju određeni protein da se veže za DNK. Ovaj proces bi normalno omogućavao proteinu da aktivira i deaktivira gene u mozgu, ali u slučaju Retovog sindroma to je poremećeno.

Iako prva i najveća baza podataka svoje vrste, obuhvata samo 2,5% poznatih ljudskih proteina, tako da je potrebno proširenje. Dodatni rad će biti potreban i za utvrđivanje da li efekti viđeni kod izolovanih domena postoje kod proteina pune veličine.

Krajnji cilj je stvaranje baze podataka korisne za predviđanje efekta bilo koje mutacije na stabilnost proteina, kaže Beltran. Takav instrument bi mogao teorijski omogućiti naučnicima da razvijaju bolje lekove za genetske bolesti, koji gađaju greške u proteinima odgovornim za ta stanja.

(Telegraf Nauka/Live Science)