Naučnici ispitali 27 miliona jedinjenja i našli jedno koje smanjuje bol efikasnije i od najjačih lekova

foto Pexels

Jedinjenje, jedno od 27 miliona ispitanih iz laboratorije potencijalnih novih lekova, uspešno je smanjuje četiri vrste hroničnog bola u životinjskim studijama, pokazalo je istraživanje Istraživačkog centra stomatološkog bola pri Njujorškom univerzitetu, prenosi ScienceDaily. Mali molekuli, koji se vezuju za unutrašnji region kalcijumskih kanala i indirektno ih regulišu, bolji su od leka gabapentina, a nemaju problematična neželjena dejstva.

Kalcijumski kanali igraju centralnu ulogu u signaliziranju bola, delimično zbog oslobađanja neurotransmitera poput glutamata i GABA. Kalcijumski kanal Cav2.2 je meta za tri klinički dostupna leka uključujući gabapentin (koji se prodaje pod različitim imenima uključujući neurotin) i pregabalin (lirica), koji se koriste da leče bol u nervima i epilepsiju.

Preporučujemo

Neželjena dejstva

Gabapentin ublažava bol tako što se vezuje za spoljašni deo Cav2.2 kalcijumski kanal i tako utiče na njegovu aktivnost. Međutim, kao i mnogi lekovi protiv bolova, ima veoma jako neželjeno dejstvo.

- Razvoj efikasnih lekova protiv bolova sa minimalnim nuspojavama je ključno, ali je razvoj novih terapija veoma izazovan. Umesto da direktno targetiramo smanjenje bola, naša laboratorija je fokusirana na indirektno ciljanje proteina koji su uključeni u bol – rekao je Radžeš Kana, direktor Centra za istraživanje bola i profesor molekularne patobiologije na Stomatologiji Njujorškog univerziteta.

NEW paper alert from @KhannaLabNYU @nyuniversity @NYUPainResCtrA peptidomimetic modulator of the CaV2.2 N-type calcium channel for chronic pain | PNAS https://t.co/FaSeSWsNlTEspecially proud of this one as it represents a 10+ year journey to get here.— Dr. Rajesh Khanna of the KhannaLabNYU (@KhannaLabNYU) November 16, 2023

Kana i njegov tim su dugo zainteresovani u protein CRMP2, ključni regulator kalcijumskog kanala Cav2.2 koji se vezuje za unutrašnjost kanala. Oni su otkrili da peptid razvijen iz CRMP2 može da razdvoji CRMP2 od kalcijumskog kanala. Kada se taj peptid, nazvan CBD3, dostavi ćelijama, on deluje kao mamac, blokira CRMP2 da se veže za kalcijumski kanal i time smanjuje bol.

Peptidi se teško sintetizuju kao lekovi jer kratko deluju i brzo se raspadaju u stomaku, pa su istraživaći pokušali da kreiraju mali molekularni lek zasnovan na CBD3. Počeli su sa 15 amino kiselina koje su u njegovom sastavu i otkrili su dve koje su odgovorne za inhibiciju dolaska kalcijuma i ublažavanje bola.

- U tom trenutku shvatili smo da ove dve amino kiseline mogu da budu osnova za stvaranje malih molekula – rekao je Kana.

U kolaboraciji sa kolegama sa Univerziteta u Pitsburgu, istraživači su uradili kompjutersku simulaciju koja je ispitala 27 miliona jedinjenja da nađe mali molekul koji bi bio kao amino kiseline CBD3. Došli su do 77 jedinjenja i eksperimentalno ih testirali da vide da li smanjuju količinu kalcijuma u kalcijumskom kanalu. To je dovelo do izdvajanja devet jedinjenja, koji su dalje ispitivani. Jedno jedinjenje nazvano CBD3063 pokazalo se kao najperspektivniji kandidat. Biohemijski testovi su otkrili da prekida interakciju između CaV2.2 kalcijumski kanal i CRPM2 protein, čime smanjuje ulazak kalcijuma u kanal i smanjuje otpuštanje neurotransmitera.

Testiranje na miševima

- Mnogi naučnici su ispitali istu biblioteku jedinjenja, ali su tražili ona koja blokiraju kalcijumske kanale spolja. Naša meta, ove dve amino kiseline iz CRMP2, je unutrašnjost i taj indirektan pristup je verovatno ključ uspeha – rekao je Kana.

Testiranja na miševima su pokazala da je CBD3063 efikasno u slučaju različitih vidova bola, od neuropatije koju pokreće hemoterapija, zapaljenskog bola do bola u troglavom živcu. Za razliku od gabapentina, nije bilo neželjenih dejstava – ne utiče na kognitivne funkcije, pamćenje, pa ni na puls i disanje. Sada slede dodatni testovi da bi uskoro bilo moguće započeti klinička ispitivanja.

(Telegraf Nauka/ScienceDaily)