Naučnici rešili višedecenijsku misteriju starenja ćelija: Otkriven ključni mehanizam zaštite od raka

Starenje ljudskog organizma ne počinje pojavom prvih bora, slabljenjem mišića ili promenama koje možemo da primetimo u ogledalu. Njegovi temelji nastaju mnogo ranije, duboko u ćelijama, gde se prilikom svake deobe odvijaju procesi koji postepeno ograničavaju njihov životni vek.

Naučnici već decenijama znaju da ljudske ćelije ne mogu beskonačno da se dele. Međutim, jedno od najvažnijih pitanja ostalo je bez potpunog odgovora: šta tačno određuje trenutak kada će ćelija trajno prestati da se umnožava? Novo istraživanje pružilo je objašnjenje ovog složenog procesa i pokazalo da ključnu ulogu ima protein koji prepoznaje oštećenja genetskog materijala, prenosi SciTechDaily.

Preporučujemo

U ljudskom telu svakodnevno se odvijaju milijarde ćelijskih deoba. Zahvaljujući njima obnavlja se koža, zarastaju rane, stvaraju nove krvne ćelije i održava normalno funkcionisanje tkiva i organa.

Ipak, sposobnost deobe nije neograničena. Nakon određenog broja ciklusa ćelija ulazi u stanje poznato kao replikativna senescencija. Tada trajno prestaje da se deli, iako ne umire odmah i još neko vreme može ostati metabolički aktivna.

Ovakav prekid deobe na prvi pogled može delovati kao znak propadanja organizma. U stvarnosti, reč je o jednom od najvažnijih prirodnih mehanizama zaštite od raka.

Kada bi ćelije sa ozbiljno oštećenom DNK nastavile da se razmnožavaju, njihove greške prenosile bi se na nove generacije ćelija. Time bi se povećala mogućnost nastanka mutacija i nekontrolisanog rasta koji vodi razvoju tumora.

Zbog toga organizam mora da prepozna trenutak kada ćelija više nije bezbedna za dalju deobu i da aktivira svojevrsnu biološku kočnicu. Upravo taj proces predstavlja osnovu replikativne senescencije.

Važnu ulogu imaju telomeri, zaštitne strukture smeštene na krajevima hromozoma. Oni se često porede sa plastičnim završecima pertli jer sprečavaju da se krajevi hromozoma oštete, raspletu ili međusobno slepe.

Prilikom svake ćelijske deobe telomeri postaju nešto kraći. Kada njihova dužina padne ispod kritičnog nivoa, više ne mogu pravilno da štite završetke hromozoma.

Ćelija tada izložene krajeve hromozoma počinje da prepoznaje kao prekide DNK. Aktivira se odgovor na genetsko oštećenje, a dalja deoba se zaustavlja.

Osnovni značaj telomera u starenju ćelija poznat je još od druge polovine 20. veka. Međutim, naučnici nisu mogli sa sigurnošću da utvrde koji signalni put ima presudnu ulogu u donošenju konačne odluke da ćelija trajno prestane da se deli.

Posebna pažnja bila je usmerena na dva važna proteina, ATM i ATR, koji učestvuju u otkrivanju različitih oblika oštećenja DNK. Oba proteina imaju ulogu u očuvanju stabilnosti genoma, ali nije bilo jasno koji od njih neposredno kontroliše replikativnu senescenciju.

Na osnovu studije objavljene u žurnalu Molecular Cell, istraživači su pokazali da centralnu ulogu ima ATM kinaza, odnosno protein ATM.

ATM, čiji puni naziv potiče od izraza Ataxia Telangiectasia Mutated, funkcioniše kao jedan od glavnih senzora ozbiljnog oštećenja DNK. Kada prepozna da je genetski materijal ugrožen, pokreće niz molekularnih reakcija koje ćeliji daju vreme da popravi oštećenje ili, kada popravka više nije moguća, trajno zaustavljaju njenu deobu.

Novo istraživanje pokazuje da je aktivnost ATM proteina neophodna ne samo za pokretanje senescencije već i za njeno održavanje. Kada su naučnici blokirali ovaj signalni put, pojedine ćelije koje su već prestale da se dele ponovo su započele nekoliko ciklusa umnožavanja.

To ne znači da je otkriven način za podmlađivanje ćelija niti da se starenje jednostavno može poništiti. Međutim, rezultat pokazuje da senescencija nije sasvim pasivno i nepovratno stanje, već proces koji zavisi od neprekidne aktivnosti određenih molekularnih signala.

U istraživanju je važnu ulogu imao i protein TRF2, deo zaštitnog kompleksa poznatog kao shelterin. Taj kompleks obavija telomere i prikriva krajeve hromozoma od ćelijskih sistema koji tragaju za oštećenom DNK.

Dok telomeri imaju dovoljno TRF2 proteina, ćelija njihove završetke ne prepoznaje kao opasne prekide. Kada telomeri postanu previše kratki, više ne mogu da zadrže dovoljnu količinu ovog zaštitnog proteina. Tada se krajevi hromozoma otkrivaju, ATM se aktivira, a ćelija dobija signal da zaustavi dalju deobu. Na ovaj način skraćivanje telomera povezuje se sa odgovorom na oštećenje DNK i trajnim ulaskom u senescenciju.

Istraživači su posebnu pažnju posvetili i kiseoniku, jer je decenijama bilo poznato da njegova koncentracija može snažno da utiče na životni vek ćelija uzgajanih u laboratoriji. Ćelije koje se gaje u standardnim laboratorijskim uslovima, sa približno 20 odsto kiseonika, uglavnom prestaju da se dele ranije od ćelija koje se nalaze u sredini sa znatno nižom koncentracijom. To je važno zato što nivo kiseonika u većini ljudskih tkiva nije približan atmosferskom nivou od 20 odsto. U zavisnosti od vrste tkiva i njegove prokrvljenosti, ćelije u organizmu najčešće su izložene koncentracijama od približno jedan do osam odsto.

Naučnici su dugo pretpostavljali da veća količina kiseonika ubrzava skraćivanje telomera i tako dovodi do ranijeg starenja ćelija. Novo istraživanje pokazalo je da objašnjenje nije tako jednostavno.

Visoka koncentracija kiseonika ne mora neposredno da skraćuje telomere već menja način na koji ATM reaguje na njihove nezaštićene završetke. U uslovima sa 20 odsto kiseonika ATM postaje znatno aktivniji i osetljiviji na signale oštećenja.

Zbog toga ćelija kraće telomere ranije tumači kao ozbiljnu opasnost i brže ulazi u stanje senescencije. Drugim rečima, visoka koncentracija kiseonika ne mora da učini telomere kraćim, već ćeliju čini manje tolerantnom prema njihovom skraćivanju.

Da bi proučili ovaj proces, istraživači su pratili primarne ljudske fibroblaste uzgajane pri koncentracijama od tri i 20 odsto kiseonika. Fibroblasti su ćelije vezivnog tkiva koje se često koriste u istraživanjima starenja, telomera i ćelijske deobe.

Rad u uslovima sa tri odsto kiseonika bio je tehnički veoma zahtevan. Čak i kratko izlaganje standardnom vazduhu moglo je da promeni molekularno okruženje ćelija i utiče na rezultate.

Zbog toga su postupci poput dodavanja reagensa, premeštanja posuda sa ćelijama i pripreme uzoraka morali da budu izvedeni veoma brzo ili unutar posebnih komora sa kontrolisanom atmosferom.

Rezultati su pokazali da ćelije pri tri odsto kiseonika mogu da nastave deobu i kada veliki broj njihovih telomera postane izrazito kratak. Međutim, kada se iste ćelije premeste u uslove sa 20 odsto kiseonika, ATM reaguje mnogo snažnije.

Kratki telomeri tada se prepoznaju kao ozbiljno oštećenje DNK, a ćelije brzo prelaze u senescenciju. Ovaj nalaz ukazuje da standardni laboratorijski uslovi ne oponašaju uvek verno ono što se događa u ljudskom organizmu.

Posebno iznenađenje predstavljala je uloga reaktivnih kiseoničnih vrsta, poznatih pod skraćenicom ROS. Ovi nestabilni molekuli uglavnom se povezuju sa oksidativnim stresom i oštećenjem ćelijskih struktura.

U ovom slučaju pokazalo se da mogu imati složeniju ulogu. Istraživači su uočili da su određene reaktivne kiseonične vrste pri nižoj koncentraciji kiseonika uticale na povezivanje molekula ATM proteina.

ATM proteini spajali su se putem hemijskih mostova poznatih kao disulfidne veze i stvarali dimerne strukture. Kada se ATM nalazi u tom povezanom obliku, njegova sposobnost reagovanja na oštećenja DNK i kratke telomere postaje slabija.

Ćelije zato mogu duže da nastave deobu pre nego što aktiviraju senescenciju. Istraživači su identifikovali i mesta na ATM proteinu na kojima nastaju ove hemijske veze, a pokazali su da je najmanje jedna od njih neophodna da bi kiseonik uticao na aktivnost ovog signalnog puta.

Ovi rezultati menjaju uobičajeno pojednostavljeno shvatanje prema kojem reaktivne kiseonične vrste uvek imaju isključivo štetan efekat. Njihovo dejstvo zavisi od količine, ćelijskog okruženja i molekula sa kojima stupaju u interakciju.

Otkriće može biti značajno i za bolje razumevanje raka. Brojni tumori razvijaju se u sredinama sa smanjenom koncentracijom kiseonika, stanju poznatom kao hipoksija.

U takvom okruženju aktivnost ATM proteina može biti oslabljena. To bi pojedinim malignim ćelijama moglo da omogući da nastave da se dele uprkos veoma kratkim telomerima, koji bi u zdravom tkivu pokrenuli trajno zaustavljanje deobe.

Teoretski, ponovno aktiviranje ATM signalnog puta u odgovarajućim tumorskim ćelijama moglo bi da pojača prirodni mehanizam senescencije i ograniči njihov rast. Ipak, ovakav pristup za sada predstavlja istraživačku mogućnost, a ne dostupnu terapiju.

ATM učestvuje u brojnim procesima očuvanja stabilnosti genoma, pa svako terapijsko delovanje na njegovu aktivnost mora biti izuzetno precizno. Potpuno ili dugotrajno blokiranje ovog proteina moglo bi da omogući ćelijama sa ozbiljnim oštećenjima da nastave deobu i time poveća rizik od malignih promena.

Sa druge strane, preterana aktivnost ATM puta mogla bi da dovede do ranijeg ulaska zdravih ćelija u senescenciju, slabljenja sposobnosti regeneracije tkiva i ubrzanog nakupljanja ostarjelih ćelija u organizmu.

Takve ćelije ne ostaju nužno bez uticaja na svoje okruženje. One mogu da luče različite signalne molekule koji podstiču upalne procese i menjaju ponašanje okolnih zdravih ćelija.

Zbog toga senescencija ima dvostruku prirodu. U početku štiti organizam od raka tako što zaustavlja potencijalno opasne ćelije, ali njeno dugotrajno prisustvo i nakupljanje senescentnih ćelija mogu doprineti promenama povezanim sa starenjem.

Nova studija zato ne nudi jednostavan odgovor na pitanje kako produžiti život ćelija. Umesto toga, pokazuje koliko je precizno uravnotežen odnos između ćelijske dugovečnosti, zaštite genetskog materijala i sprečavanja nastanka tumora.

Jedan od najvažnijih zaključaka odnosi se i na način izvođenja budućih istraživanja. Eksperimenti sprovedeni pri atmosferskoj koncentraciji kiseonika mogu prikazivati ATM u neuobičajeno aktivnom stanju, koje se razlikuje od njegovog ponašanja u većini ljudskih tkiva.

To ne znači da laboratorije moraju potpuno da napuste postojeće uslove. Međutim, naučnici smatraju da bi rezultate dobijene pri 20 odsto kiseonika trebalo proveravati i pri koncentracijama koje su bliže fiziološkim uslovima u organizmu.

Studija je rešila važan deo višedecenijske misterije tako što je povezala skraćivanje telomera, gubitak njihove zaštite, aktivaciju ATM proteina i konačno zaustavljanje ćelijske deobe.

Istovremeno je pokazala da koncentracija kiseonika ne predstavlja samo tehnički detalj laboratorijskog rada. Ona može iz temelja promeniti način na koji ćelija tumači oštećenje i donosi odluku o sopstvenoj budućnosti.

Naučnici nisu pronašli prekidač kojim se starenje može jednostavno uključiti ili isključiti. Otkrili su nešto mnogo značajnije: način na koji ćelija procenjuje da je nastavak deobe postao opasniji od njenog trajnog zaustavljanja.

Upravo ta odluka predstavlja jednu od najvažnijih granica između normalnog starenja, očuvanja tkiva i nastanka malignih bolesti. Bolje razumevanje ovog mehanizma moglo bi u budućnosti da doprinese razvoju preciznijih pristupa u onkologiji, regenerativnoj medicini i istraživanju zdravog starenja.

(Telegraf.rs / SciTech Daily)