Kako retki oblik raka jetre izbegava imunosistem i zašto imunoterapija često nema očekivani efekat

Retki oblik raka jetre, poznat kao fibrolamelarni karcinom, dugo je predstavljao zagonetku za onkologe. Za razliku od uobičajenih karcinoma jetre, on se javlja kod mladih ljudi koji nemaju hronične bolesti jetre, cirozu ili hepatitis. Još veći problem bio je to što ovaj tumor gotovo da ne reaguje na imunoterapiju, iako se takvi tretmani kod mnogih drugih karcinoma pokazuju uspešnima.

U osnovi ovog raka nalazi se specifična genska promena – fuzija dva gena koja stvara abnormalni protein. Ova fuzija dovodi do trajne aktivacije enzima koji menja način na koji ćelija reguliše sopstvene signalne puteve. Posledica nije samo ubrzan rast tumorskih ćelija, već i duboka promena u načinu na koji te ćelije komuniciraju sa imunim sistemom.

Preporučujemo

Ključni deo otkrića objavljen u studiji odnosi se na prezentaciju antigena. U normalnim uslovima, svaka ćelija na svojoj površini prikazuje fragmente proteina putem molekula koji služe kao „signalne zastavice“. Ako imuni sistem prepozna da su ti fragmenti abnormalni, T-limfociti pokreću napad. Kod fibrolamelarnog karcinoma, međutim, pokazalo se da tumorska ćelija menja ekspresiju tih molekula. Neki od njih su smanjeni, dok su drugi funkcionalno poremećeni, što znači da imunim ćelijama nedostaje jasan signal da je reč o malignoj strukturi, navodi SciTech Daily.

Još značajnije, istraživači su otkrili da genska fuzija utiče na transkripciju čitavog niza gena uključenih u imunološku signalizaciju. Tumor ne samo da smanjuje svoju vidljivost, već menja i mikrosredinu oko sebe. To uključuje smanjeno prisustvo aktivnih citotoksičnih T-ćelija u tumorskom tkivu. Bez dovoljnog broja ovih ćelija, čak i kada se primeni terapija koja bi trebalo da ukloni inhibicione mehanizme imunog sistema, odgovor ostaje slab.

Ovo objašnjava zašto terapije zasnovane na blokadi kontrolnih tačaka imunog sistema, koje su revolucionisale lečenje nekih drugih karcinoma, kod ovog oblika raka jetre nisu dale očekivane rezultate. Ako tumor nije prepoznat kao pretnja, uklanjanje imunoloških kočnica ne donosi korist jer nema adekvatnog cilja za napad.

Dalje analize pokazale su da abnormalni protein nastao genskom fuzijom utiče na regulatorne komplekse u jedru ćelije, menjajući aktivnost velikog broja gena istovremeno i stvarajući tumorski profil koji se brzo umnožava, ali ostaje slabo prepoznatljiv imunom sistemu. Drugim rečima, ćelije se ubrzano dele, ali ostaju slabo prepoznatljive imunom sistemu.

Ono što ovo otkriće čini posebno važnim jeste mogućnost ciljane intervencije. Ako je poznato da genska fuzija stoji u središtu i rasta tumora i njegove sposobnosti da izbegne imuni nadzor, onda ona postaje potencijalna terapijska meta. Blokiranje aktivnosti tog abnormalnog proteina moglo bi, teoretski, istovremeno usporiti rast tumora i obnoviti sposobnost imunog sistema da ga prepozna.

Istraživači sada razmatraju kombinovane terapijske pristupe – one koji bi prvo promenili molekularni pejzaž tumora i učinili ga „vidljivijim“, a zatim aktivirali imuni sistem. Takav pristup bi mogao predstavljati značajan pomak u lečenju ove retke, ali agresivne bolesti.

Ovo otkriće ima šire implikacije. Pokazuje kako jedna jedina genska promena može istovremeno upravljati proliferacijom tumora i njegovim odnosom sa imunim sistemom. Takođe potvrđuje da neuspeh imunoterapije ne znači nužno da imuni sistem ne može da deluje, već da je ponekad potrebno da tumor postane molekularno prepoznatljiv kako bi terapija mogla da ostvari efekat.

Razumevanje načina na koji fibrolamelarni karcinom manipuliše sopstvenim imuno-profilom otvara novu fazu istraživanja – onu u kojoj se terapija ne usmerava samo na uništavanje ćelija raka, već i na vraćanje njihove prepoznatljivosti imunom sistemu. Upravo ta kombinacija precizne molekularne terapije i imunološke aktivacije mogla bi u budućnosti promeniti prognozu ove bolesti.

(Telegraf Nauka / SciTech Daily)