Enigma infekcija: Zašto neke ljude ubijaju bezopasni mikrobi?

Majkl Levin je tek počeo da radi kao pedijatar infektolog u Londonu kada je primio hitan poziv iz jedne bolnice na Malti. Bile su to rane osamdesete prošlog veka, a u bolnicu je primljen dečak sa simptomima teške infekcije koja se širila njegovim telom, oštećujući brojne organe i tkiva. Međutim, lekari nisu mogli da pronađu nikakav trag patogena, piše Nature.

Dečak je prebačen u Levinovu bolnicu radi daljih ispitivanja. Na iznenađenje Levina i njegovih kolega, krivac je bila obična bakterija: Mycobacterium fortuitum, koja živi u vodi i zemljištu i obično je bezopasna.

Preporučujemo

- Svi su joj izloženi, ali se skoro niko ne razboli - kaže Levin, sada profesor na Imperijal koledžu u Londonu.

Uprkos agresivnom lečenju, dečak je na kraju preminuo.

Ovaj slučaj ilustruje pitanje koje decenijama muči lekare: zašto se neki ljudi teško razbole od infekcija koje druge ni ne dodirnu? Šta je to u imunosistemu pojedinih ljudi što ih čini osetljivim? I kako bi ove varijacije mogle uticati na to kako lekari pokušavaju da spreče ili leče bolesti?

Ispostavilo se da je dečak sa Malte imao brata i rođaka koji su takođe teško oboleli od infekcija mikobakterijama. Nakon godina traganja, Levin i njegove kolege konačno su identifikovali šta je ove mališane činilo tako bolesnim: genetska mutacija koja utiče na receptor za interferon-γ, imunski molekul sa brojnim funkcijama, uključujući regulaciju upalnih procesa.

Nedugo zatim, grupa naučnika u Francuskoj otkrila je da su slične mutacije odgovorne za retke slučajeve teških bolesti uzrokovanih drugom vrstom mikobakterije – ovog puta oslabljenim oblikom koji se koristi kao vakcina protiv tuberkuloze.

Istraživači su od tada prikupili široku bazu mutacija u stotinama gena koji leže u osnovi „urođenih grešaka imuniteta“ (UGI) i koje milione ljudi širom sveta čine podložnim širokom spektru infektivnih bolesti i oboljenja povezanih sa imunitetom, a koje mnogi ljudi jednostavno preleže bez posledica.

Možda deluje očigledno da razlike u imunosistemu svake osobe mogu uticati na to koliko se uspešno bore protiv patogena. Ali otkrivanje specifičnih uzroka ovih varijacija omogućilo je istraživačima da pronađu načine za lečenje teških infekcija koje su ranije delovale kao puki slučajevi loše sreće, rekla je Izabel Mejts, onkolog i imunolog na Katoličkom univerzitetu u Levenu.

Ova otkrića su već počela da menjaju kliničku praksu, na primer, omogućavajući lekarima da genetski testiraju ljude na relevantne mutacije ili da nadoknade nedostajuće imunske faktore. Naučnici nastavljaju da sklapaju mozaik brojnih načina na koje genetski faktori doprinose infektivnim bolestima – naročito kada su životi pacijenata ugroženi.

- Sve više shvatamo da verovatno postoje nasleđeni faktori koji predviđaju ko će imati teške reakcije – rekao je Majkl Ebers, lekar-naučnik koji proučava infektivne bolesti na Montefiore Ajnštajnu u Njujorku.

Teorija klica, koju je u 19. veku popularizovao Luj Paster, bila je revolucionarna. Saznanje da mikroorganizmi, nevidljivi golim okom, mogu izazvati bolest, podstaklo je mere javnog zdravlja poput bolje higijene, vakcina i antimikrobnih lekova, što je drastično poboljšalo ishode za ljude sa infektivnim bolestima.

Ali čak i uz ove alate, i dalje postoje ljudi – naročito neka deca i starije osobe – koji obolevaju i umiru od infekcija koje se obično mogu sprečiti ili lečiti, što sugeriše da postoje ograničenja u fokusiranju isključivo na patogene u borbi protiv infektivnih bolesti.

Tokom 1950-ih, neki naučnici su već skretali pažnju na važnost domaćina, posebno u slučajevima kada su obično bezopasni mikrobi izazivali bolest. Istraživači su u međuvremenu otkrili da bi jedan od najvažnijih faktora osetljivosti na infekcije mogli biti upravo geni osobe.

Među najpoznatijim primerima genetskih mutacija koje određuju ishod infekcije je teška kombinovana imunodeficijencija (SCID), nasledna bolest zbog koje ljudi ostaju bez funkcionalnog imunosistema, a koja je povezana sa mutacijama u više od deset gena. Ako se ne leči, obično dovodi do smrti pre druge godine života.

Srećom, SCID je redak i javlja se kod otprilike jednog na svakih 50.000 novorođenčadi. Međutim, nasleđene mutacije koje mogu izazvati probleme u imunosistemu su mnogo češće. Tokom proteklih nekoliko decenija, istraživači su pronašli urođene greške imuniteta povezane sa više od 500 gena. Pored podložnosti infektivnim bolestima, ove mutacije su uključene i u druge abnormalnosti imunskog sistema, uključujući autoimune bolesti i alergije.

Neke mutacije slabe imunosistem i umanjuju njegovu sposobnost da se bori protiv infekcija. Druge, pak, mogu dovesti do prekomerne reakcije na infekciju, što može uzrokovati nekontrolisane imunske odgovore koji mogu biti smrtonosni.

Iako neke UGI mogu izazvati opštu ranjivost na patogene, većina njih izlaže ljude riziku od specifičnih mikroba, kao što su mikobakterije, virus ptičijeg gripa, virus herpes simpleksa i bakterija Neisseria meningitidis.

- Svaka infekcija ima drugačiji skup mehanizama. I očekivano, postoje različiti geni koji odgovaraju različitim infekcijama – rekao je Stiven Holand, lekar-naučnik specijalizovan za infektivne bolesti pri Nacionalnim institutima za zdravlje (NIH) u Merilendu.

Do sada poznate mutacije obično izazivaju teške oblike bolesti, mada su neke povezane i sa učestalim blažim infekcijama.

Povrh toga, postoje geni koji mogu povećati sposobnost osobe da se odbrani od patogena. Na primer, mutacija u genu koji kodira CCR5, receptor na površini belih krvnih zrnaca, čini ljude otpornim na HIV (iako povećava rizik od teške infekcije virusom Zapadnog Nila). Takođe, mutacije u genu koji kodira FUT2, protein koji se nalazi u sluzokoži creva, pomažu ljudima da se odbrane od norovirusa, veoma zarazne gastrointestinalne infekcije.

U 2020. godini, tokom vrhunca pandemije kovida-19 bilo je jasno da su se neki zaraženi ljudi teško razboleli, dok su drugi jedva imali ikakve simptome. Veliki konzorcijum naučnika, predvođen pedijatrom i imunologom Žan-Loranom Kazanovom sa Univerziteta Rokfeler u Njujorku, otkrio je da oko 10% ljudi sa teškim oblikom kovida-19 ima autoantitela – „odmetnute“ proteine koji se okreću protiv sopstvenog tela. Ova autoantitela su napadala signalne molekule koji pomažu u mobilizaciji imunskog odgovora, gušeći tako odbrambene snage organizma.

Kazanova i njegove kolege su od tada pronašli ista autoantitela kod dela ljudi koji razvijaju teške oblike sezonskog gripa, virusa Zapadnog Nila i mnogih drugih bolesti, kao i kod onih koji dožive retke neželjene reakcije na žive vakcine, poput vakcine protiv žute groznice.

Nije tačno poznato zašto i kako se autoantitela razvijaju. Neki naučnici, uključujući Kazanova, sumnjaju da bi ona mogla biti rezultat nasleđenih ili stečenih mutacija. On i drugi istraživači identifikovali su neke mutacije koje mogu dovesti do pojave ovih autoantitela, kao što su deficijencije u različitim genima povezanim sa interferonom. Ostaje da se vidi da li takve mutacije mogu objasniti većinu teških slučajeva ovih bolesti.

Istraživači i dalje odgonetaju složene načine na koje genetika doprinosi ishodu infekcije. Posedovanje mutacije ne čini nekoga uvek ranjivim: UGI se mogu ponašati nepredvidivo. Mnogi ljudi nose mutacije povezane sa imunodeficijencijom, a da nikada ne osete njihove efekte – fenomen poznat kao „nepotpuna penetrantnost“. Iako većina UGI sa teškim efektima postaje očigledna u detinjstvu, neke mogu mirovati decenijama.

Naučnici i dalje rade na identifikaciji faktora koji utiču na težinu UGI.

Konačni cilj je da se, koristeći genetiku i druge faktore, predvidi kako će bilo koja osoba odgovoriti na infekciju; u ovom trenutku, to je još uvek van domašaja.

- Ako pogledate genetiku, možda ćete moći da dodelite određeni rizik, ali na kraju krajeva, nemamo izvesnost. Imamo verovatnoće. Kao lekar infektolog, video sam osamnaestogodišnjaka u jeku zdravlja koji dođe i umre od gripa. Šta je bilo drugačije kod te osobe? Mi to ne znamo – rekao je Arturo Kasadeval, mikrobiolog i imunolog sa Univerziteta Džons Hopkins u Baltimoru.

(Telegraf Nauka/Nature)