Kako PTEN – gen povezan sa autizmom – preoblikuje sklop anksioznosti u mozgu

Uklanjanje gena zvanog PTEN u izvesnim moždanim ćelijama prekida sklop straha i izaziva ponašanje slično anksioznosti kod miševa, što je glavna odlika autizma.

Istraživači su mapirali kako ova genetska izmena kvari delikatni moždani balans ekscitacije i inhibicije u amigdali, dajući duboke uvide u to kako jedan gen može da pokreće određene simptome autizma.

Preporučujemo

Do 25% onih sa preteranim rastom mozga i autizmom imaju varijacije u genu PTEN. Nedostatak PTEN-a u određenim neuronima dovodi do neravnoteže ekscitacije i inhibicije i izmenjenog ponašanja.

Istraživači iz Instituta Maks Plank za neuronauku otkrili su kako nedostatak gena snažno povezanog sa autizmom i makrocefalijom prepravlja nervne sklopove i menja ponašanje.

Nalazi pokazuju promene specifičnih sklopova u amigdali usled nedostatka PTEN-a u inhibitornim neuronima, dajući nove uvide u izmene temeljnih sklopova koje doprinose povećanju straha i anksioznosti.

PTEN je jedan od najznačajnijih gena za rizik od autizma. Varijacije u ovom genu su pronađene kod značajnog broja ljudi sa autizmom koji takođe imaju preteran rast mozga, što ga čini ključnim faktorom u razumevanju razlika u funkciji mozga.

Radi istraživanja uticaja pogrešne regulacije PTEN-a, istraživači su se okrenuli životinjskim modelima, gde je globalna redukcija PTEN-a uzrokovala izmenjenu društvenost, ponavljajuća ponašanja i povećanu anksioznost koji se često povezuju sa autizmom kod ljudi.

Međutim, razumevanje kako pogešno funkcionisanje PTEN-a dovodi do određenih promena u nervnim sklopovima i ponašanju nije lako kod životinjskih modela gde je PTEN poremećen širom čitavog nervnog sistema. Stoga su se istraživači usredsredili na promene u centralnoj lateralnoj amigdali usled nedostatka PTEN-a u bitnoj populaciji neurona – inhibitornih neurona koji izražavaju somatostatin.

Promene u funkciji inhibitornih neurona u razvoju autizma viđene su u izučavanjima ljudskih tkiva i u genetskim mišjim modelima. Štaviše, zna se da PTEN reguliše razvoj inhibitornih neurona. Stoga, poremećaj PTEN-a kod specifičnih tipova ćelija u inhibitornim neuronima bio je vredna meta za razumevanje promena specifičnih sklopova povezanih sa autizmom.

Iako poremećaj određenog tipa ćelija ne replikuje promene u čitavom genomu, viđene kod ljudi, bitno je ispitati kako faktori genetskog rizika deluju u određenim nervnim sklopovima. Razumevanje ovih mehanizama je bitan korak ka ciljanim intervencijama za specifične odlike kao što je jaka anksioznost.

Istraživači su izmerili električne reakcije individualnih neurona na sekvencijalnu optogenetsku aktivaciju stotina okolnih neurona, omogućavajući brzo mapiranje konektivnosti i snage sa preciznošću električkih snimaka i skalom pristupa snimanju.

„To je moćan metod za određivanje promena u lokalnoj neuronskoj konektivnosti i snazi usled genetskih varijacija. Želeli smo da otkrijemo kako poremećaj signala PTEN-a u jednoj ćeliji menja način na koji mozak obrađuje informacije i doprinosi širokom fenotipu autizma“, kažu naučnici.

Fokus je bio na sklopovima u centralnoj amigdali – regionu mozga poznatom kao inhibitorna kapija niz tok ekspresije reakcija straha – i rezultati su bili zapanjujući. Uklanjanje PTEN-a specifično u interneuronima koji sadrže somatostatin poremetilo je lokalnu inhibitornu konektivnost u centralnoj amigdali za otprilike 50% i smanjilo snagu ostalih inhibitornih konekcija.

Ovoj smanjenoj konektivnosti između inhibitornih konekcija u centralnoj amigdali bilo je suprotstavljeno povećanje snage ekscitacionih ulaznih signala iz bazolateralne amigdale, obližnjeg regiona mozga koji prenosi emocionalno relevantne senzorne informacije do centralne amigdale.

Bihevioralna analiza genetskog modela pokazala je da je ova neravnoteža u nervnoj signalizaciji povezana sa pojačanom anksioznošću i povećanim učenjem straha, ali ne sa promenama u društvenom ponašanju ili odlikama ponavljajućeg ponašanja obično viđenim kod autizma.

Rezultati ne samo da potvrđuju da je gubitak PTEN-a u ovom specifičnom tipu ćelija dovoljan da izazove specifična ponašanja kao kod autizma, već i daju jednu od dosad najdetaljnijih mapa koje pokazuju kako su lokalne inhibitorne mreže u amigdali pogođene genetskim varijacijama u vezi sa neurološkim poremećajima.

Treba istaći da izmenjeni nervni sklop nije uticao na sva ponašanja relevantna za autizam – društvene interakcije su ostale uveliko nedirnute – što sugeriše da ponašanja anksioznosti i straha povezana sa PTEN-om možda proističu iz promena specifičnih mikrosklopova.

Razumevajući lokalni sklop u osnovi specifičnih odlika, nadamo se da ćemo raspoznati uloge specifičnih mikrosklopova u okviru neuroloških poremećaja, što bi jednog dana moglo pomoći u razvoju ciljanih terapija za specifične kognitivne i bihevioralne karakteristike, kažu naučnici.

U budućim studijama treba da budu evaluirani ovi nervni sklopovi u različitim genetskim modelima radi utvrđivanja da li promene u mikrosklopovima predstavljaju konvergentne promene u temelju pojačane ekspresije straha i anksioznosti širom raznih genetskih profila.

(Telegraf Nauka/Science Daily)