Epigenetska modifikacija - tehnika označavanja gena eliminiše virus hepatitisa B

Ova tehnika koristi hemijske oznake za isključivanje virusne DNK koja vreba u genomu domaćina. Talas epigenetskih terapija daje nadu u nove načine lečenja hroničnog hepatitisa B — dugotrajne infekcije jetre koju uzrokuje virus hepatitisa B (HBV) i koja pogađa više od 250 miliona ljudi širom sveta. Trenutno dostupni lekovi često ne uspevaju da eliminišu virus iz organizma.

Terapije putem modifikovanja gena — koje prave rezove na lancima DNK — predmet su istraživanja, ali mogu povećati rizik od raka kod ljudi sa hepatitisom B. Istraživači se okreću epigenetskoj modifikaciji, koja modifikuje markere zakačene za DNK da bi se izmenilo kako se geni uključuju i isključuju.

Preporučujemo

Naučnici iz biotehnološke kompanije nChroma Bio u Bostonu (Masačusets) i iz instituta u Milanu u Italiji postavili su hemijske oznake na genom HBV-a da bi isključili gensku aktivnost i sprečili proizvodnju virusnih čestica.

Postigli su obećavajuće rezultate u eksperimentima na ćelijama ljudske jetre i na miševima, a terapija je izazvala samo minimalne i privremene sporedne efekte kad je testirana na majmunima.

Efikasnost samo jedne injekcije bila je „prilično impresivna“. To je „pravac u kom trebada da idemo da bismo mogli da se borimo protiv pandemije HBV-a širom sveta“, kaže Džon Tejvis, molekularni virusolog sa Univerziteta Sent Luis u Misuriju.

Preklinički nalazi su podržali kliničko napredovanje ovog pristupa. Kompanija nChroma Bio je sad pokrenula kliničko ispitivanje radi testiranja više doza tretmana u Hong Kongu i Novom Zelandu. Prvi učesnik je primio terapiju, putem venske infuzije, u januaru. Ispitivanje na ljudima je „ogroman korak“ i „ostvarenje višegodišnjeg rada“.

Ciljanje skrivenih kopija

HBV infekcije mogu se pretvoriti u doživotne izazove jer virus ima načine da ostane u telu i prevari imunski sistem. Jedan od tih načina je stvaranje slobodnih minihromozoma koji se mogu dugo skrivati u ćelijama jetre.

Ova uvrtanja virusne DNK formiraju „genomsku arhivu virusa“, koja pomaže da se replikuje kad ljudi prestanu da uzimaju lekove protiv HBV-a i dovodi do teškog povratka bolesti, objašnjava virusolog i klinički hepatolog Fabijen Zulim sa Univerziteta u Lionu u Francuskoj. Manje od 10% ljudi koji se leče od HBV-a najmanje deset godina mogu prestati da svakodnevno uzimaju lekove bez takvog rizika.

HBV takođe može ugraditi delove svog genoma u DNK domaćina i stvarati proteine koji menjaju imunski odgovor protiv. Integracija virusne DNK uzrokuje molekularne promene u ćelijama jetre koje mogu dovesti do raka.

Terapija kompanije nChroma — nazvana CRMA-1001 — sadrži verziju CRISPR Cas9 enzima kojem nedostaje uobičajena enzimska aktivnost presecanja. Takođe sadrži lance RNK koji vode enzim do njegovog specifičnog cilja u genomu HBV-a.

Smeštena u lipidnu nanočesticu, terapija ima dvostruku ulogu: utišava i slobodnu i integrisanu DNK HBV-a tako što ih označava metil grupama.

U mišjem modelu HBV-a, u kom životinje nose oba tipa DNK HBV-a, jedna injekcija CRMA-1001 smanjila je nivoe virusne DNK i proteina HBV-a koji ukazuju na aktivnost virusa. Kod 25 od 60 životinja koje su primile jednu ili tri injekcije, ti nivoi se nisu mogli detektovati nakon šest meseci.

Istraživači su takođe testirali bezbednost tri mesečne infuzije rastućih doza CRMA-1001 na makaki majmunima (Macaca fascicularis). Otkrili su da su nivoi enzima jetre u krvi majmuna porasli nakon što su životinje primile najveću dozu, što ukazuje na izvestan stres — ali su se vratili na normalne nivoe u roku od četiri nedelje. Nisu primećeni nikakvi štetni sporedni efekti.

Klinička ispitivanja treba da pokažu da li ove terapije mogu potpuno eliminisati virusnu infekciju i biti funkcionalan lek. Terapije verovatno neće biti „neposredan korak ka leku“, već „dobra komponenta“. Čak i ako pogode 99,9% ćelija, ta poslednja količina može zasejati ostatak jetre virusom, kaže Tejvis.

Takođe se mora utvrditi da li postoje sporedni efekti novih tretmana i rizik od netačnog epigenetskog modifikovanja. Praćenje će morati da traje više godina.

(Telegraf Nauka/Nature)