Genetski modifikovani kukasti crvi proizvode i dostavljaju lekove

Kukasti crvi, crevni paraziti koji inficiraju stotine miliona ljudi u siromašnijim tropskim regionima širom sveta, evoluirali su da prežive u ljudskoj utrobi godinama, izlučujući molekule koji omogućavaju koegzistenciju sa domaćinima.

Istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu iskoristili su taj biološki mehanizam u cilju potencijalne koristi za ljude, modifikujući crva tako da proizvodi i dostavlja lek unutar živog domaćina.

Preporučujemo

Nova studija izveštava o prvom uspešnom genetskom modifikovanju kukastog crva. Dizajniran je da proizvodi antitelo koje neutrališe tetrodotoksin, smrtonosni neurotoksin koji proizvode naduvane ribe i druge morske životinje. Nakon što su modifikovani crvi kolonizovali domaćina, paraziti su proizveli protivotrov i izlučili ga u krvotok, delimično deaktivirajući toksin.

Studija demonstrira da ovaj pristup proizvodnji i dostavi leka može biti dugoročno rešenje za brojne medicinske potrebe, od hroničnih stanja koja zahtevaju kontinuiranu terapiju do izloženosti toksinima na udaljenim lokacijama bez dostupne medicinske pomoći.

„Kukasti crv je proveo milione godina usavršavajući dugotrajno preživljavanje u čoveku domaćinu i izbacivanje molekula iz svog u naše telo“, kažu naučnici. „Zapitali smo se: šta ako bismo mogli dodati još jedan molekul među otprilike 1.000 stvari koje crv već izlučuje, nešto terapeutski korisno za ljude? Ova studija pokazuje da to nije samo koncept. To funkcioniše“.

Kukasti crvi su već proučavani kao tretmani za inflamatorne bolesti creva poput ulceroznog kolitisa, na bazi dokaza da antiinflamatorni molekuli koje crvi izlučuju mogu prigušiti imunske reakcije koje pokreću ta stanja. Cilj genetskog inženjeringa je bio da crv izlučuje terapijsko sredstvo po izboru istraživača, umesto oslanjanja samo na ono što parazit prirodno proizvodi.

Privlačnost kukastih crva kao platforme za dugoročnu proizvodnju i dostavu leka proizilazi iz specifičnosti njihove biologije. Kad je osoba inficirana kontrolisanim brojem larvi, koje se mogu administrirati oralno kao tableta ili kroz kožu kao losion, crvi migriraju do tankog creva i nastanjuju se tamo, često godinama. Pošto ne mogu da se umnožavaju unutar domaćina, broj crva ostaje fiksiran, a infekcija pod kontrolom. Ako je ikad neophodno očistiti infekciju, jedna doza oralnog antiparazitika uklanja crve u roku od 24 sata.

Iako prirodna infekcija može izazvati samo blage digestivne simptome kod zdravih odraslih osoba, hronična infekcija velikim brojem kukastih crva može biti opasna za decu, trudnice i pothranjene ili inače ranjive pojedince, dovodeći do anemije, lošeg rasta i razvoja, komplikacija u trudnoći i — u ekstremnim nelečenim slučajevima — srčanih problema ili smrti. Ovo naglašava važnost stroge kontrole infekcije za terapeutsku primene, što je moguće zbog nesposobnosti crva da se reprodukuju bez provođenja dela životnog ciklusa u zemljištu.

Antitelo izabrano za ovu studiju neutrališe tetrodotoksin, parališući i potencijalno smrtonosni toksin za koji ne postoji protivotrov. Projekat je predstavio značajne tehničke prepreke: alati za modifikaciju gena koji rade kod drugih organizama nisu bili prilagođeni za kukaste crve i niko ranije nije postigao stabilnu genetsku modifikaciju kod ove vrste.

Prilagođavanje crva za terapeutsku upotrebu oslonilo se na više od dve decenije istraživanja njihove genomike na Univerzitetu Vašington. Ovo mnoštvo podataka pomoglo je u razumevanju biologije organizma od ćelijskog do genetskog nivoa, što je omogućilo istraživačima da lociraju pogodno mesto u genomu za ubacivanje novog gena sa uputstvima za proizvodnju novog antitoksina. Morali su da osiguraju da to ubacivanje neće poremetiti okolnu gensku aktivnost i da će podstaći crva da izlučuje antitoksin u domaćina.

Napori su bili uspešni. Krv uzeta od hrčaka inficiranih genetski modifikovanim crvima je delimično neutralisala tetrodotoksin, dok krv životinja inficiranih nemodifikovanim crvima nije imala neutrališuću sposobnost.

Nivo neutralizacije postignut u ovoj inicijalnoj studiji, iako značajan, verovatno predstavlja samo delić onoga što platforma može da ostvari.

Nekoliko komponenti se još optimizuje da bi se povećala količina proizvedenog i izlučenog terapeutskog proteina. Pošto crv živi u crevu i znatan deo onoga što izluči ostaje tamo, umesto da uđe u krvotok, istraživači očekuju da koncentracije terapeutskih molekula u crevu mogu biti znatno veće nego što je detektovano u cirkulaciji, što čini platformu pogodnom za terapije usmerene na creva.

„Demonstrirali smo da koncept funkcioniše — možete ubaciti gen, crv proizvodi protein, protein izlazi iz crva i funkcionalno je aktivan u domaćinu. Od te polazne tačke možemo optimizovati platformu i pažljivo razmisliti kojim bolestima bi najviše koristio sistem dostave koji je kontinuiran, ciljano usmeren i dugotrajan. To je suštinski drugačiji tip farmaceutske biofabrike i mislimo da otvara mogućnosti koje je veoma teško postići putem bilo koje druge platforme“, kažu istraživači.

Inflamatorne bolesti creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerozni kolitis, kao i alergije na hranu, među stanjima su koja se smatraju jakim kandidatima za budući razvoj. Bolesti koje zahtevaju male, ali postojane terapijske koncentracije, gde su ponovljane injekcije ili infuzije prepreka, takođe bi mogle biti pogodne za ovu platformu.

Buduće studije će morati obaviti rigorozne bezbednosne procene pre upotrebe kod ljudi. Strategije biokontrole, poput modifikacije crva da ne budu sposobni za proizvodnju jaja, razmatraju se radi zaštite domaćina i njihovih sredina dok platforma napreduje.

(Telegraf Nauka/Phys.org)