Bezbednost lekova tokom trudnoće – šokantan nedostatak podataka

Ispitivanja lekova obično isključuju trudnice zbog bezbednosnih razloga. Međutim, to sad počinje da se menja, piše Nature.

Godine 2021, usred pandemije kovida-19, Kristin Vol je zatrudnela. Lekar joj je rekao da se malo zna o bezbednosti i efikasnosti vakcine protiv kovida kod trudnica. Opservacioni podaci – prikupljeni od osoba vakcinisanih pre nego što su saznale da su trudne – sugerisali su da je vakcina bezbedna. Ipak, Kristin je morala sama da izvaže rizike i koristi.

Preporučujemo

Ona je epidemiolog na Univerzitetu Emori u Atlanti i stoga je prilično kvalifikovana da proceni zdravstvene rizike. Međutim, njeno iskustvo je uobičajeno – i daleko od specifičnog za kovid. Kad je reč o trudnoći, ljudi često moraju donositi važne medicinske odluke sa ograničenim ili nesavršenim informacijama. Trudnoća menja telo, uključujući način metabolizma i distribucije lekova, tako da lek sa predvidljivim efektom kod osobe koja nije trudna može delovati veoma drugačije kod osobe koja jeste trudna.

Sad postoje čvrsti dokazi od ogromnog broja vakcinisanih ljudi i naknadnih kliničkih ispitivanja da su vakcine protiv kovida koje koriste informacionu RNK (mRNA) – kao i vakcine protiv gripa i druge koje ne koriste žive viruse – generalno bezbedne i efikasne tokom trudnoće.

Bezbednost je takođe dobro utvrđena za neke druge lekove: neki lekovi protiv alergija, neki antidepresivi i neki antibiotici smatraju se bezbednim za upotrebu u trudnoći. Paracetamol (acetaminofen) se takođe smatra bezbednim, uprkos suprotnim tvrdnjama predsednika SAD Donalda Trampa. Međutim, poznato je da drugi lekovi nose rizike. Primer je antiepileptički lek natrijum-valproat, koji može izazvati ozbiljne razvojne poremećaje kad se uzima tokom trudnoće.

Većina osoba uzima lekove tokom trudnoće – više od 90% u Sjedinjenim Državama, prema nekim podacima. Uprkos tome, bezbednost i efikasnost mnogih lekova – uključujući neke protiv mučnine i neke antiinflamatorne, kao i veliku većinu lekova odobrenih tokom poslednje decenije – ostaju neizvesni jer nikada nisu testirani na trudnicama.

Strahovi od neželjenih posledica i prateća proceduralna ograničenja znače da su trudnice uveliko isključene iz kliničkih ispitivanja. To ostavlja zvaničnike i zdravstvene radnike da zasnivaju preporuke na indirektnim dokazima, uključujući studije na životinjama, ispitivanja na osobama koje nisu trudne i opservacione studije o trudnicama koje uzimaju lek nakon što je već izašao na tržište.

Vol i drugi su dizajnirali ispitivanja koja su uspešno testirala tretmane za ebolu, HIV i neka stanja specifična za trudnoću – sakupljajući pouzdane podatke i čuvajući zdravlje ispitivanih osoba i njihovih beba. Na osnovu tog iskustva, razvili su instrumente i procedure kako bi pomogli drugim istraživačima da uključe i trudnice u studije. Ipak, uprkos ovim napredovanjima, logističke, regulatorne i etičke barijere ostaju na snazi.

Još nema dokaza da su programi iz Trampove ere, poput pokreta „Učinimo Ameriku ponovo zdravom“, smanjili uključenost trudnica u ispitivanja. Međutim, širenje antifarmaceutske retorike moglo bi ojačati dugotrajno oklevanje da se ispituje dejstvo lekova u trudnoći, usporavajući napore da se zatvore rupe u dokazima.

Trudnice bi trebalo da imaju isti pristup zaštiti zasnovanoj na dokazima kao i svi ostali. Pitanje je može li se zaista izvršiti informisan izbor kad su zdravstveni sistem i istraživanje zasnovani na muškarcima.

Trajni uticaj talidomida

Veliki deo opreza oko istraživanja u trudnoći potiče od medicinske katastrofe iz sredine dvadesetog veka. Krajem 1950-ih, lek pod nazivom talidomid prodavan je u 46 zemalja protiv jutarnje mučnine, iako nije bio testiran na trudnicama. Lekari su ubrzo primetili porast broja beba sa nedostajućim ili skraćenim udovima kod majki koje su uzimale lek tokom trudnoće.

Početkom 1960-ih, nakon što su studije potvrdile da je povezan sa urođenim poremećajima kod više od 10.000 dece, talidomid je povučen. Katastrofa je preoblikovala regulaciju lekova, dovodeći do strožih standarda testiranja koji su na kraju isključili trudnice.

Godine 1964, Deklaracija iz Helsinkija – dokument o etičkim principima za medicinska istraživanja koja uključuju ljude – klasifikovala je trudnice kao „ranjivu populaciju“, grupišući ih sa ljudima koji nisu u stanju da daju informisani pristanak, kao što su deca ili oni sa teškim kognitivnim oštećenjima.

Godine 1977, američki regulator za lekove zabranio je ne samo trudnicama, već i „ženama sa reproduktivnim potencijalom“, da učestvuju u kliničkim ispitivanjima. Iako je ova politika počela da se menja krajem 1980-ih i početkom 1990-ih, kad su Nacionalni instituti za zdravlje SAD zahtevali da žene budu uključene u istraživanja, trudnice su i dalje bile izostavljane jer su smatrane ranjivom grupom.

Tokom protekle decenije, neka od ovih ograničenja su ublažena. Svetska zdravstvena organizacija (SZO) sad kaže da bi trudnice trebalo smatrati "kompleksnim" umesto "ranjivim" i uključiti u ispitivanja kad je to moguće. Ipak, napredak ostaje spor: analiza ispitivanja lekova u SAD između 2008. i 2023. otkrila je da manje od 1% navodi uključenost trudnica, a manje od 0,4% ispitivanja prijavljenih u Evropskoj uniji uključuje trudnice.

Kad je terapija odobrena, može trajati dugo da se dokazi akumuliraju. U slučaju vakcina protiv kovida-19, toliko je ljudi primilo vakcinu da su se dokazi brzo nagomilali. Do kraja pandemije, većina zemalja je preporučila vakcinaciju trudnicama.

Međutim, pregled lekova koje je odobrila američka Uprava za hranu i lekove (FDA) otkrio je da – kad je bezbednost leka u trudnoći nepoznata u trenutku odobravanja – u proseku treba 27 godina pre nego što se sakupi dovoljno dokaza da se pouzdano oceni njegova bezbednost.

Ovaj jaz ostavlja lekare i trudnice sa teškim izborom: lečiti stanje lekovima za koje su rizici neizvesni ili ga ostaviti netretirano. „Ponekad je 'pitajte svog lekara' zaista dobar savet, jer vaš lekar ima mnogo informacija. Međutim, to ne može zameniti nedovoljno ulaganje u istraživanje tokom decenija", kaže Alisa Bilinski, statističarka na Univerzitetu Braun u Providensu.

Njen rad sugeriše da isključivanje trudnica iz randomizovanih kontrolisanih ispitivanja može učiniti mnogo više štete nego koristi. U prošlogodišnjoj studiji, ona i njene kolege su razmatrale dve vrste rizika: testiranje leka na trudnicama ako se pokaže da lek izaziva štetu, i netestiranje leka na trudnicama uopšte. Njihov model je procenio da bi - da je talidomid testiran u ispitivanju sa 200 trudnica - otprilike 33 deteta doživela oštećenje. Međutim, prema modelu, takvo ispitivanje je moglo sprečiti oko 8.000 kongenitalnih poremećaja, ili 99,6% svih slučajeva povezanih sa talidomidom između 1956. i 1962.

Isti model je takođe sugerisao da bi životi bili spaseni da trudnice nisu bile isključene iz ranih ispitivanja vakcina protiv kovida. Kad je američki regulator za lekove prvi put odobrio vakcine u decembru 2020. godine, nisu bili dostupni podaci specifični za trudnoću. Iako pristup nije bio ograničen, Centri za kontrolu i prevenciju bolesti nisu snažno preporučili vakcinu tokom trudnoće do avgusta 2021. godine – do kada je prihvatanje među trudnicama već zaostajalo za prihvatanjem u opštoj populaciji.

Da su bili dostupni podaci specifični za trudnoću iz kliničkih ispitivanja, prihvatanje vakcine i smanjenje infekcija sprečili bi oko 20% slučajeva smrti majki i mrtvorođenčadi povezanih sa kovidom u Sjedinjenim Državama između marta i novembra 2021, što je ukupno više od 200 smrtnih slučajeva.

Mnogi ljudi pretpostavljaju da rizik dolazi samo od uzimanja lekova, ali nečinjenje može biti još opasnije, ostavljajući i trudnicu i bebu izložene nekontrolisanoj bolesti ili ozbiljnim infekcijama, kaže Bilinski. "Ono što se dešava bez ispitivanja je najverovatnije najgore od obe opcije".

Rušenje barijera

Neke od barijera za uključivanje trudnica u klinička ispitivanja su stvarne, a neke su samo percipirane. Uobičajeni mit je da trudnice neće dobrovoljno da učestvuju. Iskustvo pokazuje suprotno: kad dobiju što više informacija o ispitivanju, trudnice su u stanju da daju informisani pristanak i mnoge su spremne da učestvuju.

Još jedna percipirana barijera je shvatanje da se zdravlje fetusa ne može proceniti tokom ispitivanja, što bi bilo ključno za identifikaciju neželjenih efekata.

Da bi olakšali praćenje i upoređivanje rizika u ispitivanjima koja uključuju trudnice, istraživači su osmislili standardizovane definicije i skale ocenjivanja za probleme koji mogu uticati na osobu i fetus, uključujući probleme koji se mogu detektovati snimanjem fetusa, kao što su problemi sa rastom i nakupljanjem fluida. Objavljene 2021, ove mere su inkorporirane u ispitivanja lekova na trudnicama, citirane su u desetinama radova i verifikuju ih regulatorne agencije.

Uprkos tome, farmaceutske kompanije često oklevaju da testiraju lekove na trudnicama. To je delom zbog straha od štete po reputaciju zbog neželjenih ishoda, kaže Ana Dejvid sa odeljenja za opstetriku Londonskog univezitetskog koledža.

Još jedna barijera je teškoća sa kojom se istraživači suočavaju pri obezbeđivanju osiguranja. Osiguravajuća društva se često oslanjaju na podatke iz prošlih kliničkih ispitivanja radi procene rizika, uključujući komplikacije poput urođenih poremećaja. Međutim, pošto se tako malo ispitivanja sprovodi među trudnicama, malo je informacija koje bi usmeravale ove procene. Zbog te neizvesnosti osiguravajuća društva odbijaju da pokriju osiguranje ili naplaćuju visoke premije.

Čak i kad je osiguranje na snazi, klinička ispitivanja na trudnicama su obično skuplja od onih na drugim ljudima, zahtevajući specijalizovanu ekspertizu i infrastrukturu. Jedna procena sugeriše da bi razvoj leka specifično za upotrebu tokom trudnoće mogao koštati dodatnih 5,7 miliona dolara u poređenju sa lekovima za upotrebu u drugim terapijskim oblastima, pri čemu se većina dodatnih troškova odnosi na studije bezbednosti i efikasnosti.

Uprkos ovim barijerama, postignut je određeni napredak. Podaci iz stvarnog sveta od više miliona trudnica vakcinisanih protiv kovida-19 pomogli su da se izgrade snažni dokazi o bezbednosti i promenili stavove o uključivanju trudnica u ispitivanje vakcina.

Protekih nekoliko godina je donelo dve vakcine dizajnirane posebno za trudnice. Godine 2023, vakcina protiv respiratornog sincitijalnog virusa (RSV) kod trudnica odobrena je u Evropi i Sjedinjenim Državama. A vakcina protiv streptokoka grupe B (GBS) za trudnice je sad u kasnim fazama ispitivanja. U oba slučaja, antitela koja prelaze na fetus kroz placentu smanjuju rizik od ozbiljnih infekcija u ranom životu.

"Važno je podržati kompanije putem protokola koji su već dobro razrađeni za uključivanje trudnica u studije. Postoji etička obaveza da se obave studije pre saznanja da trudnice imaju ozbiljne posledice“, kažu eksperti.

Lekcije od ebole i HIV-a

Kada su ispitivanja vakcina uključivala trudnice, to je često bilo zato što su rizici izostavljanja tretmana za njih i njihove bebe izuzetno visoki. Na primer, tokom epidemija ebole – koja je skoro uvek fatalna za bebe zaraženih osoba – studija u Ruandi je procenila bezbednost i imunološku reakciju vakcine koja je prethodno bila odobrena samo za osobe koje nisu trudne.

Nakon što su pregledani podaci o bezbednosti od preko 200 učesnica koje su uključene u drugom i trećem tromesečju trudnoće, eksterna grupa je odobrila uključivanje osoba u prvom tromesečju – koje su dodatno praćene i češće pregledane. Vakcinaciji tokom prvog tromesečja se obično pristupa oprezno zbog većeg rizika od pobačaja ili drugih komplikacija.

Angažovanje zajednice i saradnja sa lokalnim zdravstvenim radnicima pomogli su da se postigne stopa retencije od oko 95% kod učesnica u svim tromesečjima. Za tako veliki uzorak – više od 2.000 trudnica – to je bio veliki uspeh, a strategije regrutovanja koje su stavile učesnika studije u centar igrale su ključnu ulogu.

Drugi istraživači primenjuju slične principe kako bi popunili jaz u dokazima za lečenje bolesti, uključujući uslove specifične za trudnoće, za koje su efikasni lekovi retki. Na primer, testiraju se lekovi za preeklampsiju, ozbiljnu komplikaciju tokom trudnoće koju karakteriše visok krvni pritisak. Taj program, najveći svoje vrste, sprovodi ispitivanja prilagođenih lekova kao što je metformin, koji se obično koristi za lečenje dijabetesa tipa 2. Ovaj pristup je olakšan dostupnošću postojećih podataka o bezbednosti od osoba koje nisu trudne.

Istraživači takođe testiraju potencijalni lek, DM199, na trudnicama primljenim u bolnicu sa preeklampsijom i teškom hipertenzijom, a koje imaju planiran indukovani porođaj. Ispitivanje je uključivalo učesnice jednu po jednu i počelo je sa vrlo niskim dozama koje su postepeno povećavane. Istraživači su prikupljali majčinu krv i krv iz pupčane vrpce kako bi procenili da li lek može proći placentu, a medicinske sestre su nadgledale učesnice do porođaja, sa redovnim praćenjem do šest nedelja nakon porođaja.

"Činjenica da učesnice imaju nekoga koga poznaju ko je uz njih znači mnogo i one su zaista zahvalne. "To je neverovatno, jer smo mi njima zahvalni", kažu istraživači.

Testiranje lekova za opšta stanja mogu imati koristi od ispitivanja specifičnih uslova trudnoće – kao i od istraživanja HIV-a. Istraživači HIV-a su predvodnici u izvođenju visokokvalitetnih studija na trudnicama. Antiretrovirusni lekovi koji štite zdravlje majke i sprečavaju prenos virusa sa majke na dete proučavani su u trudnoći mnogo više od bilo koje druge klase lekova.

Katriona Vejt, klinički farmakolog sa Liverpulskog univerziteta, pomaže SZO u kreiranju alata za testiranje tretmana u trudnoći – uključujući standardne mere bezbednosti, spremne studijske protokole i sredstva za prikupljanje podataka na dosledan i efikasan način – tako da se lekcije iz istraživanja HIV-a mogu primeniti u drugim oblastima.

Drugi istraživači pozivaju na pomoć države u pokrivanju potencijalnih osiguravajućih zahteva i podsticanju istraživanja. Neki kažu da regulatori i finansijeri mogu ohrabriti istraživače da uključe trudnice u studije zahtevajući opravdanje bilo kojih isključenja, na primer, ili nudeći podsticaje, kao što su vaučeri koji ubrzavaju odobrenja za razvoj lekova za zapostavljene populacije.

Jasne smernice u pogledu dizajna studije i monitoringa pomogle bi istraživačima da bezbedno izvode studije, što bi moglo smanjiti rizike odgovornosti. Trenutno postoji mnogo dezinformacija, i više dokaza zasnovanih na kvalitetnoj nauci je najbolja stvar koju možemo učiniti da zaštitimo trudnice i njihove bebe tokom istraživanja, kažu eksperti. Moramo raditi na tome da pomerimo podrazumevanu postavku sa isključenosti na uključenost.

(Telegraf Nauka/Nature)