Vitamin A možda pomaže raku da se sakrije od imunskog sistema

Otkriveno je da nusproizvod vitamina A tiho onesposobljava imunski sistem, omogućavajući tumorima da izbegnu napad i slabeći dejstvo vakcina protiv raka.

Naučnici su razvili lek koji zatvara ovu putanju signalizacije, drastično pojačavajući imunski odgovor i usporavajući rast kancera u prekliničkim studijama.

Preporučujemo

Skriveni signal vitamina A možda pomaže kancerima da pobegnu imunskom sistemu, a naučnici su upravo pronašli način da ga isključe.

Istraživači iz ogranka Instituta Ludvig za istraživanje raka na Prinstonskom univerzitetu otkrili su nove načine na koje molekul od vitamina A može da ometa sposobnost imunskog sistema da se bori protiv raka. Taj molekul, poznat kao sve-trans retinoinska kiselina (tretinoin), slabi prirodne imunske reakcije protiv kancera i, pod određenim uslovima, smanjuje efikasnost jedne obećavajuće vrste vakcine protiv raka.

Metaboliti vitamina A, takođe poznati kao retinoidi, dugo su predmet rasprave o raznolikim efektima na zdravlje i bolest. Novi nalazi pomažu da se razjasni ova dugotrajna debata. Takođe su doveli do razvoja prvih eksperimentalnih lekova dizajniranih da isključe ćelijsku signalnu putanju koju pokreće retinoinska kiselina.

Istraživači su otkrili da retinoinska kiselina koju proizvode dendritske ćelije, ključne imunske ćelije odgovorne za aktiviranje imunskih odbrana, može da reprogramira ove ćelije na način koji podstiče toleranciju prema tumorima.

Ova tolerancija značajno smanjuje efikasnost vakcina na bazi dendritskih ćelija, tipa imunoterapije osmišljene da obuči imunski sistem da prepozna i napadne rak. Istraživači su takođe opisali stvaranje i prekliničko testiranje leka koji blokira proizvodnju retinoinske kiseline i u ćelijama raka i u dendritskim ćelijama. Jedinjenje KyA33 je poboljšalo učinak vakcina na bazi dendritskih ćelija u studijama na životinjama i takođe pokazalo potencijal kao samostalna imunoterapija raka.

Iako naučnici proučavaju retinoide više od jednog veka, pokušaji da se naprave lekovi koji bezbedno blokiraju signalizaciju bili su neuspešni. Nova strategija kombinuje računarsko modeliranje sa opsežnim skriningom lekova. Ovaj pristup je obezbedio okvir upotrebljen za razvoj KyA33, predstavljajući veliki napredak u ciljanju putanje koja se decenijama suprotstavljala razvoju lekova.

„Naši nalazi otkrivaju širok uticaj retinoinske kiseline na slabljenje bitnih imunskih reakcija na kancer“, kažu istraživači. „Proučavajući ovaj fenomen, rešili smo i dugotrajni izazov u farmakologiji putem razvoja bezbednih i selektivnih inhibitora signalizacije retinoinske kiseline i uspostavili preklinički dokaz koncepta za njihovu upotrebu u imunoterapiji raka“.

Smrtonosni oblik imunske tolerancije

Retinoinsku kiselinu proizvodi enzim ALDH1a3, koji se često nalazi u velikim količinama u ćelijama raka. Srodan enzim, ALDH1a2, proizvodi retinoinsku kiselinu u određenim podskupovima dendritskih ćelija.

Pošto je stvorena, retinoinska kiselina aktivira receptor unutar ćelijskog jedra, izazivajući signalnu kaskadu koja menja gensku aktivnost. Poznato je da u crevima ovaj proces podstiče formiranje regulatornih T ćelija (Treg), koje pomažu u sprečavanju štetnih autoimunskih reakcija. Dosad, međutim, naučnici nisu razumeli kako retinoinska kiselina utiče na same dendritske ćelije.

Dendritske ćelije imaju centralnu ulogu u koordinaciji imunskih reakcija. One neprekidno nadziru telo tragajući za znacima infekcije ili raka. Kad otkriju opasnost, procesuiraju fragmente abnormalnih proteina i predstavljaju ih kao antigene T ćelijama, koje zatim pronalaze i uništavaju obolele ili kancerozne ćelije.

Vakcine na bazi dendritskih ćelija proizvode se sakupljanjem nezrelih imunskih ćelija iz pacijentove krvi i uzgajanjem u laboratoriji zajedno sa antigenima uzetim iz tumora pacijenta. Ove „pripremljene“ ćelije se zatim vraćaju u pacijenta sa ciljem izazivanja moćne imunske reakcije protiv tumora.

Uprkos poboljšanjima u identifikaciji pogodnih antigena kancera, ove vakcine često ne daju očekivane rezultate.

„Otkrili smo da pod uslovima koji se obično primenjuju za proizvodnju dendritskih vakcina diferencirajuće dendritske ćelije počinju da izražavaju ALDH1a2, proizvodeći visoke nivoe retinoinske kiseline“, kažu istraživači. „Nukleusna signalna putanja koja se aktivira zatim sprečava sazrevanje dendritskih ćelija, smanjujući njihovu sposobnost da pokrenu antitumorski imunitet. Ovaj dosad nepoznati mehanizam verovatno uveliko doprinosi nezadovoljavajućem učinku dendritskih i drugih vakcina protiv raka, koji se viđa u kliničkim ispitivanjima“.

Problem se tu ne završava. Retinoinska kiselina koju oslobađaju dendritske ćelije takođe uzrokuje stvaranje makrofaga koji su manje efikasni u borbi protiv raka. Dok se ovi makrofagi akumuliraju umesto funkcionalnih dendritskih ćelija, ukupan efekat dendritskih vakcina je dodatno redukovan.

Novi lek obnavlja imunsku moć

Blokiranje ALDH1a2, putem genetskih tehnika ili pomoću KyA33, obnavlja sazrevanje dendritskih ćelija i njihovu sposobnost da aktiviraju imunske odbrane. Dendritske vakcine napravljene u prisustvu KyA33 generisale su snažne, ciljane imunske reakcije u mišjim modelima melanoma. Ove reakcije su odložile razvoj tumora i usporile napredovanje raka.

Direktno davan miševima, KyA33 je takođe delovao kao samostalna imunoterapija, smanjujući rast tumora putem stimulacije imunskog sistema.

Razvoj inhibitora koji ciljaju ALDH1a2 i ALDH1a3 predstavlja veliko naučno dostignuće. Od 12 klasičnih nukleusnih receptorskih signalnih puteva, putanja retinoinske kiseline je prva otkrivena i jedina koja dosad nije uspešno ciljana lekovima.

Studija detaljno opisuje kompjuterski i eksperimentalni pristup upotrebljen za prevazilaženje ovog izazova. Sa ovim novim jedinjenjima, istraživači su konačno mogli da objasne dugotrajni paradoks u pogledu vitamina A i raka.

U laboratorijskim eksperimentima, retinoinska kiselina može da izazove prekid rasta ćelija raka ili njihovu smrt, što doprinosi verovanju da vitamin A ima antikancerogena svojstva. Ipak, velika klinička ispitivanja i drugi dokazi pokazuju da visok unos vitamina A povećava rizik od raka (i kardiovaskularnih bolesti) i povećava stopu smrtnosti.

Visoki nivoi ALDH1A enzima u tumorima su takođe povezani sa manjom stopom preživljavanja kod mnogih vrsta raka. Raniji pokušaji da se razdvoje funkcije ALDH1A enzima od proizvodnje retinoinske kiseline uveliko su bili neuspešni.

Kako rak koristi retinoinsku kiselinu

„Naša studija otkriva mehaničku osnovu ovog paradoksa“, kažu autori. „Pokazali smo da je ALDH1a3 prekomerno izražen u raznim vrstama raka radi proizvodnje retinoinske kiseline, ali da ćelije raka gube osetljivost na retinoidsku receptorsku signalizaciju, izbegavajući njene potencijalne antiproliferacione ili diferencijacione efekte. Ovo delimično objašnjava paradoks efekata vitamina A na rast raka“.

Istraživači su takođe otkrili da retinoinska kiselina prvenstveno utiče na imunsko okruženje oko tumora, a ne na same ćelije raka. Ulazeći u tumorsko mikrookruženje, retinoinska kiselina suzbija imunske reakcije, uključujući aktivnost T ćelija koje normalno napadaju rak.

Radi potvrde ovoga, pokazano je da inhibitori ALDH1a3 podstiču snažne imunske napade protiv tumora u mišjim modelima – potencijal da budu moćne imunoterapije.

Razvijanje kandidata za lekove koji bezbedno i specifično inhibiraju nukleusnu signalizaciju preko putanje retinoinske kiseline omogućava nov terapijski pristup kanceru.

U planu je uvođenje ovih ALDH1A inhibitora u klinička ispitivanja, kao i razvoj tretmana za više bolesti na koje utiče retinoinska kiselina, uključujući rak, dijabetes i kardiovaskularne bolesti.

(Telegraf Nauka/Science Daily)