Rešena misterija zašto imunoterapija kancera doživljava neuspeh: Skrivena putanja stresa

Naučnici su otkrili „Ahilovu petu“ proteinskog stresa u T-ćelijama koja bi mogla uveliko povećati snagu imunoterapije kancera.

Istraživači su otkrili da malaksale T-ćelije kolabiraju pod težinom pogrešno savijenih proteina koji aktiviraju destruktivnu stresnu reakciju nazvanu TexPSR. Za razliku od normalnih sistema stresa, TexPSR ubrzava proteinsku produkciju, ispunjavajući ćelije toksičnom masom. Blokiranje ove reakcije obnovilo je funkciju T-ćelija i poboljšalo imunoterapiju kancera.

Preporučujemo

Naučnici sa Državnog univerziteta Ohaja izveštavaju o temeljnim mehanizmima reakcije stresa imunskog sistema usled nepravilnog savijanja proteina, pokrećući novi pristup u terapiji kancera koji deluje na ciklus proteinske produkcije.

Istraživači su želeli da odgovore na pitanje zašto T-ćelije, bitne za borbu protiv infekcija i prepoznavanje raka, ponekad postaju „iscrpljene“ i gube efikasnost.

U opsežnoj prekliničkoj studiji otkrivena je ranjivost iscrpljenih T-ćelija: one su preopterećene pogrešno savijenim proteinima koji izazivaju ranije nepoznatu putanju stresa, nazvanu TexPSR (proteotoksična stresna reakcija u iscrpljenosti T-ćelija).

Za razliku od običnih reakcija stresa koje usporavaju proteinsku produkciju kako bi ćelije uspostavile ravnotežu, TexPSR daje proteinskoj sintezi veliku brzinu. Rezultat je preterana akumulacija nepravilno savijenih proteina, granula stresa i toksičnih agregata 3/4 sličnih amiloidnim plakovima viđenim kod Alchajmerove bolesti. Ovo preopterećenje truje T-ćelije, onesposobljavajući ih da napadaju tumore.

Ovaj fenomen je opisan kao „proteotoksični šok“. Kad su istraživači blokirali ključne pokretače TexPSR u prekliničkim modelima, malaksale T-ćelije su obnovile svoju funkciju i imunoterapija raka je postala izraženo delotvornija.

„Iscrpljenost T-ćelija je najveća prepreka na putu imunoterapije kancera. Rezultati naše studije predstavljaju iznenađujući i uzbudljiv odgovor na ovaj fundamentalni problem i mogli bi biti ključni za poboljšanje budućeg naučnog napretka na polju inženjerski kreiranih terapija raka sa kontrolisanjem imunosistema“, kažu naučnici.

Veza između savijanja proteina i imuniteta je predmet proučavanja više od tri decenije. Istraživači širom sveta se bave iscrpljenošću T-ćelija putem izučavanja genetike, epigenetike, metabolizma itd, ali je uloga kontrole kvaliteta proteina bila uveliko zanemarena – do sad.

Takođe je otkriveno da su visoki nivoi TexPSR u T-ćelijama pacijenata sa kancerom povezane sa lošim kliničkim reakcijama na imunoterapiju. To sugeriše da bi delovanje na TexPSR moglo biti novi način za unapređenje tretmana raka u klinikama.

Kad T-ćelije postanu iscrpljene, one nastavljaju da stvaraju molekularno oružje, ali zatim unište to oružje pre nego što obavi posao. Studija pokazuje da je ovaj samoobnavljajući ciklus proteinskog stresa glavni uzrok iscrpljnosti T-ćelija koji na kraju onemogućava funkciju ovih imunskih ćelija.

Štaviše, taj mehanizam je potvrđen u brojnim prekliničkim i kliničkim modelima kancera – uključujući rak pluća, bešike, jetre i leukemiju – što ukazuje na njegov veliki značaj u raznm tipovima raka.

(Telegraf Nauka/Science Daily)