Utvrđeno kako alkohol blokira regeneraciju bolesne jetre

Preterano ispijanje alkoholnih pića može poremetiti jedinstvene regenerativne sposobnosti jetre tako što ćelije zadržava u stanju limba između njihovih funkcionalnih i regenerativnih stanja, čak i nakon što pacijent prestane da pije. To je utvrđeno u novoj studiji istraživača sa Univerziteta Ilinoisa Urbana-Šampejn i njihovih saradnika sa Univerziteta Djuk i Biohaba Čan Zakerberg u Čikagu.

Ovo prelazno stanje je rezultat upale koja remeti način spajanja RNK tokom procesa stvaranja proteina, otkrili su istraživači, pružajući naučnicima nove puteve lečenja za ovu smrtonosnu bolest, saopštio je Univerzitet Ilinoisa Urbana-Šampejn.

Preporučujemo

Istraživači su objavili svoja otkrića u žurnalu Nature Communications.

Sposobnost regeneracije

Jetra ima izvanrednu sposobnost da se regeneriše nakon oštećenja ili delimičnog uklanjanja. Međutim, gubi tu sposobnost kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa alkoholom - vodećim uzrokom smrtnosti povezane sa jetrom, što rezultira sa otprilike 3 miliona smrtnih slučajeva godišnje.

- Znali smo da jetra prestaje da funkcioniše i prestaje da se regeneriše kod pacijenata sa hepatitisom i cirozom povezanim sa alkoholom, čak i kada pacijent prestane da konzumira alkohol, ali nismo znali zašto. Jedina prava opcija lečenja koja spasava život kada pacijent dostigne fazu otkazivanja jetre kod tih bolesti je transplantacija. Ali kada bismo razumeli zašto ove jetre otkazuju, možda bismo mogli da intervenišemo - rekao je Auinaš Kalsotra, profesor biohemije sa Univerziteta Ilinoisa Urbana-Šampejn, koji je vodio studiju zajedno sa En Mej Dil, profesorkom Medicinskog fakulteta Univerziteta Djuk.

Njihove laboratorije su proučavale molekularne i ćelijske osnove regeneracije jetre. Tokom poslednjih pet godina, otkrili su da se, kako bi se regenerisale, ćelije jetre reprogramiraju svoj genski izraz da bi se vratile na progenitorske ćelije slične fetalnim, umnožile se, a zatim preokrenule proces nazad da bi ponovo postale zrele funkcionalne ćelije. Opremljeni ovim znanjem, grupa se okrenula pitanju kako su ti mehanizmi poremećeni kod oboljenja jetre povezanog sa alkoholom.

Foto: Shutterstock

Istraživači su uporedili uzorke zdravih jetri i uzorke jetri sa hepatitisom ili cirozom povezanim sa alkoholom.

Prva stvar koju su istraživači primetili kod obolelih jetri je da su, iako su oštećene ćelije započele proces vraćanja u regenerativno stanje, nisu dovršile proces i umesto toga ostale su u prelaznom limbu.

- One nisu ni funkcionalne odrasle ćelije ni proliferativne progenitorske ćelije. Pošto ne funkcionišu, veći pritisak se stvara na preostale ćelije. Dakle, pokušavaju da se regenerišu, i svi završavaju u ovom neproduktivnom kvazi-progenitorskom stanju, i to je ono što uzrokuje otkazivanje jetre - rekli su u saopštenju Ulas Čembaži i Sušant Bangru, postdiplomci i autori studije.

Zaglavljene ćelije

Da bi otkrili zašto su se ćelije zaglavile u ovom stanju, tim je istražio koje proteine proizvode ćelije jetre i, zauzvrat, molekule RNK koje nose uputstva za te proteine od DNK do mašinerije za izgradnju proteina u ćeliji. Dok se većina studija fokusira samo na ukupne količine RNK ili proteina u ćeliji, Kalsotrin tim je koristio tehnologiju dubokog sekvenciranja RNK i računarske analize kako bi se fokusirao na spajanje fragmenata RNK, ključni korak u sastavljanju različitih delova genetskih uputstava za stvaranje proteina.

- Upoređujući uzorke, videli smo da je RNK bila pogrešno spojena široko kod oboljenja jetre povezanog sa alkoholom, u hiljadama gena, i da je to uticalo na glavne funkcije proteina - rekao je Kalsotra.

Istraživači su pronašli mogući uzrok pogrešnog spajanja RNK - ćelije jetre oštećene alkoholom imale su nedostatak proteina ESRP2, koji se vezuje za RNK da bi je pravilno spojio.

- Proteini funkcionišu na vrlo specifičnom mestu u ćeliji, a to je usmereno sekvencama unutar proteina koje protein vode do tog određenog mesta. Otkrili smo da je, u mnogim slučajevima, sekvenca koja diktira gde se protein lokalizuje unutar ćelije bila pogrešno spojena. Zbog toga je bilo važno da smo uradili višestruke analize koje smo uradili. Postojala je ista količina RNK i proteina, ali protein nije bio na pravom mestu da funkcioniše. Zbog pogrešnog spajanja, ključni proteini koji su potrebni za produktivnu regeneraciju jetre zaglavljivali su se u citoplazmi, kada su morali biti u jezgru - rekao je Kalsotra.

Faktori i promovisanje upale

Da bi potvrdili da je nedostatak ESRP2 verovatni krivac, istraživači su proučavali miševe bez gena koji proizvodi ESRP2. Oni su pokazali slično oštećenje jetre i neuspeh u regeneraciji kao što je viđeno kod pacijenata sa uznapredovalim hepatitisom povezanim sa alkoholom.

Ali zašto je ESRP2 nedostajao u ćelijama jetre pacijenata sa hepatitisom povezanim sa alkoholom? Istraživanjem je utvrđeno da ćelije koje podržavaju jetru i imunske ćelije, koje privlači tkivo jetre oštećeno obradom alkohola, oslobađaju velike količine inflamatornih i faktora rasta. Ti faktori suzbijaju proizvodnju i aktivnost ESRP2.

Da bi potvrdili ovo otkriće, istraživači su tretirali kulture ćelija jetre molekulom koji inhibira receptor za jedan od faktora koji promovišu upalu. Nivoi ESRP2 su se oporavili, a aktivnost spajanja je korigovana, što ukazuje na taj put kao moguću metu za lečenje.

- Nadam se da će ova otkrića postati odskočna daska za buduće kliničke studije. Možemo koristiti ove pogrešno spojene RNK kao dijagnostičke markere ili razviti tretmane koji mogu obuzdati upalu. A ako možemo ispraviti defekte spajanja, onda možda možemo poboljšati oporavak i obnoviti oštećene jetre - rekao je Kalsotra.

(Telegraf Nauka/News Bureau University of Illinois Urbana-Champaign)