CRISPR bi mogao pomoći lekarima da napadnu rak krvi bez uništavanja zdravih ćelija

Istraživači su upotrebili CRISPR da uklone CD33 iz donorskih matičnih ćelija, što bi lekarima moglo dati način da napadnu agresivne kancere krvi bez uništavanja zdravih ćelija koje su pacijentima potrebne nakon transplantacije. U ispitivanju sa 30 pacijenata, modifikovane ćelije su uspešno preuzele funkciju i činilo se da štite krvne ćelije od terapije usmerene na CD33.

Za neke od najagresivnijih kancera krvi, transplantacija matičnih ćelija može biti jedini tretman sa potencijalom da izleči bolest. Ipak, kanceri se mogu vratiti nakon transplantacije, ostavljajući lekarima ograničene opcije.

Preporučujemo

Novo kliničko ispitivanje koje su predvodili istraživači sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Vašington u Sent Luisu sugeriše da bi genetska modifikacija donorskih matičnih ćelija pre transplantacije mogla učiniti kasnije tretmane raka bezbednijim i efikasnijim. Strategija uklanja specifični protein iz donorskih ćelija, tako da terapije usmerene na taj protein mogu napasti rak izostavljajući zdrave transplantirane ćelije.

Veliki izazov za CAR-T terapiju

Metod modifikacije gena bi mogao pomoći u prevazilaženju velike prepreke koja ograničava CAR-T ćelijsku terapiju kod određenih kancera krvi. CAR-T terapija se pokazala kao veoma efikasna protiv nekih agresivnih kancera krvi, ali ne deluje tako dobro kod bolesti kao što su akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindrom (MDS), kažu naučnici.

Problem je u tome što se mnogi proteini koji se nalaze na ćelijama kancera AML i MDS pojavljuju i na zdravim mijeloidnim ćelijama, uključujući donorske matične ćelije korišćene za transplantaciju. Ako su CAR-T ćelije programirane da napadnu jedan od tih zajedničkih proteina, one mogu uništiti zdrave matične ćelije krvi zajedno sa kancerom.

Takvo oštećenje može pokrenuti opasnu inflamatornu reakciju. Takođe može oslabiti tretman raka, pošto veliki broj CAR-T ćelija napada zdrave mete umesto da se usredsredi na maligne ćelije.

Uklanjanje CD33 iz zdravih matičnih ćelija

U kliničkom ispitivanju, pacijenti sa AML i MDS primili su donorske matične ćelije koje su genetski modifikovane putem uklanjanja proteina zvanog CD33. Cilj je bio da se stvore zdrave ćelije krvi koje više neće biti ranjive na tretmane osmišljene za napad na CD33. Ovo bi u budućnosti trebalo da se kombinuje sa imunoterapijama, kao što su CAR-T ćelije, koje napadaju CD33.

Istraživači su izvestili i o slučaju pacijenta koji je imao jedan od najrizičnijih oblika AML. Nakon transplantacije matičnih ćelija bez CD33, kad se kancer kasnije vratio, tretiran je CAR-T ćelijama koje ciljaju CD33. Pacijent je ušao u potpunu remisiju i ostao bez kancera više od godinu dana nakon CAR-T tretmana. Vratila se i normalna proizvodnja krvnih ćelija i svim njegovim krvnim ćelijama nedostajao je CD33. Taj nalaz je ukazivao da su se genetski modifikovane donorske ćelije uspešno učvrstile u koštanoj srži.

Zaštita zdravih krvnih ćelija

CD33 je privlačna meta za ovu strategiju jer se taj protein nalazi samo na ćelijama koje formiraju krv i ne na drugim tkivima. Dokazi takođe sugerišu da CD33 nije neophodan za normalnu funkciju krvnih matičnih ćelija, pošto se čini da ljudi koji se rode bez tog proteina nemaju s tim povezane zdravstvene probleme.

Nakon uspešne transplantacije sa matičnim ćelijama bez CD33, teorija je da bi sve ćelije koje još nose CD33 trebalo uglavnom da budu ćelije raka. CAR-T terapija ili neka druga imunoterapija usmerena na CD33 mogla bi onda da napada te ćelije ostavljajući na miru zdrave krvne ćelije dobijene od donora.

Kod svih 30 pacijenata ostvareno je presađivanje do 28. dana, što znači da su transplantirane matične ćelije stigle do koštane srži i počele da proizvode krvne ćelije. Neki pacijenti su ranije stigli do te tačke, a proizvodnja trombocita je obnovljena u proseku do 16. dana.Ta vremena oporavka su bila slična onima koja se obično vide kod standardne transplantacije matičnih ćelija.

Prosečno preživljavanje je bilo malo duže od 14 meseci. Devetnaest pacijenata je primilo barem jedan ciklus gemtuzumab ozogamicina u okviru protokola za povećanje doze, što je istraživačima omogućilo da odrede preporučenu dozu.

Pri različitim dozama, pacijenti su održali broj krvnih ćelija. Ovaj nalaz sugeriše da ih je genetski modifikovani transplantat zaštitio od ozbiljnih smanjenja broja krvnih ćelija koja se često javljaju kad se pomoćna terapija koristi nakon konvencionalne transplantacije matičnih ćelija.

Nuspojave su ostale slične kao kod standardnih transplantacija

Nuspojave zabeležene tokom tretmana bile su generalno slične onima povezanim sa standardnom transplantacijom matičnih ćelija. Uključivale su anemiju, nizak nivo trombocita, groznicu, infekcije i bolest u kojoj donorske ćelije napadaju pacijentova zdrava tkiva.

Sedam pacijenata je umrlo tokom studije. Četiri smrti su bile posledica progresije kancera, dok su tri povezane sa komplikacijama u vezi sa transplantacijom, uključujući otkazivanje bubrega, trovanje jetre i sepsu.

Nalazi daju osnovu za buduće tretmane koji kombinuju transplantaciju matičnih ćelija sa uklonjenim CD33 i imunoterapija usmerenih na CD33. Cilj je da se lekarima omogući agresivniji napad na ćelije raka, a da se ujedno ne unište zdrave donorske ćelije potrebne za obnavu krvnog sistema.

(Telegraf Nauka/Science Daily)