"Oduzeli smo raku njegovu supermoć" Da li je na pomolu revoluciona terapija protiv karcinoma?

Univerzalna terapija protiv raka predstavlja neku vrstu svetog grala savremene medicine, između ostalog i zato što ljudska populacija stari kako se povećava očekivano trajanje života. Nažalost, rak nije jedna bolest, već čitavo mnoštvo – svaki tip raka se sastoji od brojnih različitih podvrsta, odnosno od tumorskih ćelija koje su različite i različito reaguju na lekove.

Međutim, naučnici su nedavno napravili važan korak u borbi protiv jedne od najopasnijih univerzalnih osobina raka – njegove sposobnosti da se prilagodi i izbegne delovanje lekova.

Preporučujemo

Novo istraživanje, objavljeno u prestižnom časopisu Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), otkrilo je kako se može oslabiti mehanizam otpornosti ćelija raka, čime se otvara put efikasnijim terapijama koje bi mogle spasti milione života.

Dok savremena medicina razvija sve preciznije terapije, od hemioterapije do imunoterapije i ciljane genske terapije, tumorske ćelije stalno pokazuju neverovatnu prilagodljivost na njih.

Upravo ta prilagodljivost je glavni razlog zašto se mnogi tumori vraćaju i postaju agresivniji nakon što u početku dobro reaguju na lekove. Ova sposobnost nije samo sporedna karakteristika – ona je srž smrtonosnosti raka.

"Transkripciona plastičnost"

Studija koju su sproveli naučnici sa Univerziteta u Kaliforniji, San Francisko, otkrila je da ključnu ulogu u toj prilagodljivosti ima proces koji su nazvali "transkripciona plastičnost".

Reč je o načinu na koji ćelije raka brzo menjaju obrasce aktivnosti svojih gena kako bi se odbranile od delovanja lekova. U normalnim okolnostima, ćelije imaju relativno stabilan obrazac genske ekspresije, ali kod raka taj sistem postaje neverovatno fleksibilan i omogućava preživljavanje uprkos farmakološkim udarima.

Profesor Čarls Danko sa Kornel univerziteta, jedan od vodećih autora rada, rekao je da novo istraživanje pokazuje da je transkripciona plastičnost jedan od ključnih mehanizama otpornosti na lekove.

„Ako tu sposobnost uspemo da ograničimo, otvaramo prostor da postojeće terapije budu daleko efikasnije“, dodao je.

Rak pokazuje mnoga jedinstvena obeležja, ali njegova ključna osobina je izuzetna sposobnost preživljavanja. Pod udarom imunološkog sistema ili agresivnih medicinskih terapija, tumori se mogu smanjiti ili usporiti, ali retko potpuno nestaju. Ovoj otpornosti doprinose genetske mutacije tumorskih ćelija, ali one se dešavaju presporo da bi u potpunosti objasnile brzinu kojom se ćelije raka prilagođavaju.

Foto: Pixabay

Bekman i njegov tim otkrili su centralni mehanizam iza tog fenomena. Utvrdili su da strukturna organizacija hromatina – složene mreže DNK, RNK i proteina – upravlja sposobnošću raka da se prilagodi i preživi čak i pod delovanjem moćnih lekova.

Hromatin omogućava da se DNK, koja je duga dva metra, spakuje u jezgro prečnika svega stotinke milimetra, a takođe deluje kao okvir koji određuje koji su geni aktivni, a koji ostaju potisnuti.

Kombinujući napredne metode snimanja, kompjuterske simulacije, sistemsko modeliranje i eksperimente na živim životinjama, naučnici su pokazali da trodimenzionalni raspored hromatina ne samo da kontroliše ekspresiju gena i ćelijske odgovore na stres, već u svojoj geometriji pakovanja pohranjuje i neku vrstu memorije transkripcione aktivnosti.

Taj 3D raspored funkcioniše slično samoučećem algoritmu – neprestano se reorganizuje u hiljade sićušnih domena pakovanja hromatina. Svaka domena čuva deo transkripcione memorije koji usmerava ponašanje ćelije.

Vremenom, te se domene oblikuju i preoblikuju kroz ćelijska iskustva – učvršćuju se, pohranjuju i prepisuju. Kada taj sistem zakaže, može doprineti nastanku raka, Alchajmerove bolesti, pa čak i procesu starenja.

Konkretno u slučaju raka, poremećeno pakovanje hromatina daje ćelijama veću plastičnost, što znači da se lakše prilagođavaju i na kraju nauče da odolevaju terapijama poput hemioterapije.

U svom najnovijem istraživanju, Bekman i saradnici izradili su kompjuterski model utemeljen na fizici kako bi ispitali na koji način organizacija hromatina utiče na verovatnoću preživljavanja ćelija raka tokom hemioterapije.

Kada su model primenili na različite tipove ćelija raka i na više grupa lekova za hemioterapiju, uspeli su da predvide ishod preživljavanja čak i pre početka lečenja.

Prepoznajući da struktura hromatina igra ključnu ulogu u otpornosti ćelija raka, autori studije su odlučili da provere šta bi se dogodilo kada bi namerno izmenili tu strukturu. Umesto da osmišljavaju potpuno nove lekove, analizirali su stotine postojećih spojeva kako bi identifikovali one koji mogu preoblikovati okruženje oko jezgra na način koji utiče na pakovanje hromatina.

Na taj način su identifikovali celekoksib, protivupalni lek koji je Američka agencija za hranu i lekove (FDA) već odobrila i koji je već u širokoj kliničkoj primeni. On se najčešće propisuje za stanja poput artritisa i određenih kardiovaskularnih problema, ali istovremeno utiče i na pakovanje hromatina, što ga je učinilo važnim kandidatom za dalja testiranja.

U novoj studiji, tim je pokazao da ometanje transkripcione plastičnosti stvara slabost u tumorskim ćelijama koja se može iskoristiti za terapiju. Kada su naučnici primenili eksperimentalne spojeve koji smanjuju ovu plastičnost, ćelije raka više nisu bile u stanju tako brzo da menjaju svoj genski "program". Rezultat je bio osetno smanjena otpornost na postojeće lekove, uključujući i one koji se već koriste u kliničkoj praksi.

Foto: Shutterstock/Gorodenkoff

„Na neki način, oduzeli smo raku njegovu supermoć“, slikovito je rekao dr Hani Gudarsi, molekularni biolog koji je takođe učestvovao u istraživanju.

„Ta supermoć nije bila u jednom određenom genu, nego u sposobnosti da genetski orkestar svira različite melodije kada se suoči s pretnjom. Kada smo to ograničili, tumor je ostao ranjiv“, dodao je.

Ovo istraživanje je posebno zanimljivo jer ne cilja samo jednu vrstu raka. Naime, transkripciona plastičnost je univerzalan mehanizam prisutan u različitim tumorima – od karcinoma dojke i pluća, do melanoma i leukemije. To znači da bi nova strategija mogla imati vrlo široku primenu.

Ovo su tek temelji

Naravno, put od laboratorijskih eksperimenata do terapije dostupne pacijentima je dug. Trenutni rezultati se temelje na eksperimentima sa ćelijama u kulturi i na životinjskim modelima. Ipak, naučnici veruju da su postavili temelje za razvoj lekova koji bi mogli pratiti klasične hemioterapije i ciljane terapije i produžiti njihovu efikasnost.

Jedna od važnih implikacija istraživanja je i potencijal smanjenja nuspojava lečenja raka. Budući da se nova terapija ne bi oslanjala na povećanje doze postojećih lekova, već na "otključavanje" njihove pune efikasnosti, pacijenti bi mogli da dobiju bolje rezultate sa manjom toksičnošću.

(Telegraf.rs / Index.hr)