Kad loše ćelije postanu dobre: Ćelijski kanibalizam kao tretman za rak

Trag dokaza od vinskih mušica preko miševa do ljudi otkrio je da ćelijski kanibalizam verovatno uzrokuje retku imunodeficijenciju kod ljudi. To otkriće sad daje nadu u pogledu unapređenja tretmana za kancer, piše Phys.org.

Drevni gen

Glavna uloga u ovoj priči pripada genu Rac2, i proteinu koji taj gen kodira. Rac2 je jedan od tri Rac gena kod ljudi. „Rac je vrlo star u evoluciji, tako da mora imati neku fundamentalnu funkciju“, kaže Deniz Montel, profesor molekularne, ćelijske i razvojne biologije na Kalifornijskom univerzitetu u Santa Barbari.

Rac proteini pomažu u izgradnji ćelijske strukture zvane citoskelet. Citoskelet je sastavljen od dinamičnih vlakana koja omogućavaju ćelijama da održe svoj oblik ili ga promene, po potrebi.

Rac je skoro univerzalni regulator ćelijskog kretanja kod životinjskih ćelija.

Montel je tokom 90-ih primetila da je hiperaktivni oblik proteina Rac1, izražen u samo nekoliko ćelija jajne komore vinske mušice, uništio čitavo tkivo, koje je sastavljeno od oko 900 ćelija.

Pre nekoliko godina, bilo je sve više dokaza koji su imlicirali jedenje ćelija, poznato i kao kanibalizam, u destrukciji tkiva. Postoji korak u normalnom razvoju jajne ćelije vinske mušice kad izvesne ćelije slične graničnim ćelijama konzumiraju svoje susede pošto više nisu potrebni.

Zaista, ćelijski kanibalizam nije tako retka pojava kao što bi se moglo očekivati – milioni starih crvenih krvnih zrnaca su eliminisani iz ljudskog tela na taj način svake sekunde.

Rac2 je jedna komponenta složenog procesa jedenja. Rac pomaže da ćelija koja jede omota svoj cilj. Istraživači su se pitali da li hiperaktivni oblik proteina tera granične ćelije da prevremeno pojedu svoje susede.

Da bi se to desilo, granične ćelije treba da prepoznaju svoje mete, zbog čega je potreban određeni receptor. Zaista, kad je taj receptor blokiran, granične ćelije koje izražavaju aktivirani Rac nisu jele svoje susede i jajna komora je ostala živa i zdrava.

Misteriozno imunsko stanje

Jedna studija je otkrila da tri nepovezane osobe sa ponovljenim infekcijama imaju potpuno istu mutaciju, koja hiperaktivira Rac2 – izvesni Rac protein proizveden u krvnim ćelijama.

Mutacija kod pacijenata je bila samo blago aktivirajuća, a ipak je to bilo dovoljno da dobiju multiple infekcije i da im je na kraju potrebna transplantacija koštane srži. Testovi krvi su pokazali da pacijenti skoro uopšte nemaju T-ćelije, specijalizovanu vrstu belih krvnih zrnaca bitnu za imunski sistem.

Primećeno je i da su kod pacijenata mnogi od neutrofila – druga vrsta belih krvnih zrnaca – uvećani. Činilo se da konzumiraju mnogo materijala, što je neobično ponašanje kod inače zdrave osobe.

Montel se zapitala da li T-ćelije nestaju zato što ih urođene imunske ćelije poput neutrofila sa aktivnim Rac2 jedu, baš kao što su granične ćelije vinskih mušica sa aktivnim Rac jele jajnu komoru. Istraživači su se okrenuli ka makrofagima – proždrljivijim kolegama neutrofila.

Veštački su poizvedeni ljudski makrofagi sa i bez hiperaktivnog Rac2 zajedno sa T-ćelijama. Viđeno je da makrofagi sa hiperaktivnim Rac konzumiraju više ćelija, što je potvrdilo hipotezu iz rada sa vinskim mušicama.

Radi testiranja da li to može biti uzrok imunodeficijencije, uzeti su uzorci koštane srži miševa sa istom hiperaktivnom Rac2 mutacijom kao kod pacijenata. Zatim su matične ćelije koštane srži razvijene u makrofage, ali su ovaj put smešani i makrofagi i T-ćelije sa i bez Rac2 mutacije.

Otkriveno je da makrofagi sa aktivnim Rac2 konzumiraju znatno više T-ćelija nego normalni makrofagi. Međutim, T-ćelije sa aktivnim Rac2 su takođe bile mnogo podložnije konzumiranju od strane obe vrste makrofaga.

Tako da najverovatnije objašnjenje za odsustvo T-ćelija kod pacijenata jeste kombinacija povećane konzumacije od strane makrofaga i povećane ranjivosti samih T-ćelija. Ljudska medicinska misterija rešena je na osnovu fundamentalnih opservacija kod vinskih mušica.

Upotreba poremećenih ćelija

Programiranje makrofaga da jedu ćelije raka predstavlja novi tretman, pristup nazvan CAR-M. Megan Morisi, docent za molekularnu, ćelijsku i razvojnu biologiju, otkrila je da dodavanje CAR receptora makrofagima podstiče to ponašanje.

Međutim, takođe je bilo jasno da bi podsticanje makrofaga da jedu više učinilo ovaj pristup efikasnijim – naročito ako bi specifično konzumirali, i ubijali, čitave ćelije raka.

Morisi i Montel su sarađivali radi utvrđivanja da li dodavanje aktiviranog Rac2 povećava efikasnost CAR-M.

Uzgojeni su makrofagi iz koštane srži normalnih i mutiranih miševa sa aktiviranim Rac2. U obe grupe, izražen je ili lažni receptor ili CAR receptor, koji prepoznaje B-ćelije (još jedan tip belih krvnih zrnaca).

Otkriveno je da normalne i hiperaktivne Rac ćelije sa lažnim receptorima ne jedu mnogo ciljanih B-ćelija. Normalni makrofagi sa CAR receptorima konzumirali su mnogo više B-ćelija, kao što je Morisi ranije pokazala.

Međutim, makrofagi sa hiperaktivnim Rac i sa CAR receptorima jeli su duplo više B-ćelija nego samo CAR grupa. Izgledalo je da aktivirani Rac2 povećava broj takozvanih „superizjelica“ – proždrljivih makrofaga koji jedu i ubijaju brojne ćelije raka.

Rezultati su jasno pokazali da su i aktivirani Rac i receptor potrebni za bolji efekat. „Ako dodate aktivni Rac bez pravog receptora, ne postiže se ništa“, objašnjava Montel.

Ovaj nivo kontrole bi omogućio lekarima da usmere napad modifikovanih makrofaga na kancerozne ćelije. Verovatno ne bi trebalo brinuti da će modifikovane ćelije jesti T-ćelije pošto T-ćelije ne bi imale aktivnu Rac2 mutaciju koja bi ih činila ranjivijim.

Trenutno postoji tretman raka nazvan CAR-T, koji koristi CAR receptor i pacijentove sopstvene T-ćelije da napada i uništava kancere. Vrlo je efikasan protiv nekih kancera, ali ima mnogo onih koji ne reaguju.

CAR-M, noviji rođak CAR-T, nedavno je započeo klinička ispitivanja na ljudima i zasad se čini bezbednim.

Montel i njena grupa su zainteresovani za povećanje efikasnosti CAR-M tretmana. Oni žele da saznaju koliko vrsta raka CAR-M tretman uz Rac unapređenje može uspešno da cilja. CAR-T je efikasan protiv kancera kao što su leukemija i limfom, ali ne protiv tvrdih tumora poput raka dojke, pluća ili debelog creva.

„Imali smo 25 godina star slučaj kod vinskih mušica i rešili smo ga. To nam je pomoglo da rešimo jednu misteriju imunodeficijencije kod ljudi. Zatim smo upotrebili to znanje da unapredimo potencijalnu imunoterapiju za kancer. Bile su to misterija za misterijom i ispostavilo se da je Rac odgovor na svaku od njih“, kaže Montel.

(Telegraf Nauka/Phys.org)