Da li je ovo put do života bez patnje ili novi rizik? Pronađen gen koji smanjuje bol

Život bez bola na prvi pogled može da zvuči kao prednost, ali bol ima važnu zaštitnu ulogu – upozorava nas da je telo povređeno, da je nešto vrelo, oštro ili opasno i da treba da se sklonimo od izvora štete. Zato naučnici ne pokušavaju da ga potpuno uklone, već da pronađu način da ublaže hronični bol, a sačuvaju akutni bol kao prirodni alarm organizma.

Važan trag u toj potrazi pružila je Džo Kameron, žena iz Škotske koja gotovo ne oseća fizički bol, veoma retko doživljava strah i anksioznost, a njene rane, prema dosadašnjim zapažanjima istraživača, zarastaju brže nego što je uobičajeno. Decenijama nije znala da se njen organizam razlikuje od organizma većine ljudi, piše Popular Mechanics.

Preporučujemo

Lekari su na to ozbiljnije posumnjali tek kada je u šezdesetim godinama prošla kroz ozbiljne hirurške zahvate gotovo bez potrebe za analgeticima. Imala je veoma izraženo oštećenje kuka, iako nije osećala bol kakav bi se kod takvog stanja očekivao, a nakon operacije šake ponovo je prijavila gotovo potpuno odsustvo postoperativnog bola.

Genetske analize kasnije su otkrile neobičnu kombinaciju promena u genima povezanim sa regulacijom endokanabinoidnog sistema, koji učestvuje u kontroli bola, raspoloženja i drugih funkcija. Posebno važnu ulogu imaju gen FAAH i susedni deo genoma nazvan FAAH-OUT.

Prirodno se stvara u organizmu

FAAH nosi uputstvo za stvaranje enzima koji razgrađuje određene molekule endokanabinoidnog sistema, među kojima je i anandamid. Ova supstanca se prirodno stvara u organizmu i učestvuje u regulisanju bola, raspoloženja i drugih procesa.

Kod Džo Kameron taj sistem funkcioniše drugačije. Ona nosi promenu u genu FAAH, ali i retku mikrodeleciju, odnosno gubitak malog dela DNK, koja zahvata FAAH-OUT. Kombinacija tih promena smanjuje aktivnost FAAH i doprinosi povišenim koncentracijama anandamida.

Upravo bi to moglo da objasni njenu izuzetno slabu osetljivost na bol i veoma nizak nivo straha i anksioznosti.

FAAH-OUT je posebno zainteresovao istraživače zato što ne kodira protein. Reč je o delu genoma koji stvara dugu nekodirajuću RNK i ima regulatornu ulogu. Istraživanja su pokazala da FAAH-OUT utiče na aktivnost susednog gena FAAH, pa njegovo utišavanje može da smanji i izražavanje FAAH.

Naučnici su ovaj mehanizam proučavali u ljudskim ćelijskim linijama koristeći tehnologije zasnovane na CRISPR-u. Kada su smanjili aktivnost regulatornih delova FAAH-OUT, uključujući područje koje deluje kao pojačivač aktivnosti FAAH, smanjilo se i izražavanje samog FAAH.

Ovaj nalaz otvorio je mogućnost da bi se isti biološki put jednog dana mogao iskoristiti za preciznije ublažavanje hroničnog bola. Ideja nije da se gen potpuno ukloni, već da se njegova aktivnost dovoljno smanji da bol postane podnošljiviji, a da organizam i dalje može da prepozna novu povredu.

Potpuno odsustvo bola nije bezazleno. Ljudi sa urođenom neosetljivošću mogu zadobiti ozbiljne povrede a da ih ne primete. Opekotine, posekotine, prelomi ili oštećenja zglobova mogu dugo ostati neotkriveni upravo zato što nema bola koji bi upozorio da nešto nije u redu.

Zbog toga je važna razlika između akutnog i hroničnog bola. Akutni bol upozorava na povredu i ima zaštitnu funkciju, dok hronični bol može trajati dugo nakon što je prvobitno oštećenje zaraslo ili se razviti zbog trajnih promena u nervnom sistemu.

Nervni završeci

Razlikuju se i nocicepcija i sam doživljaj bola. Nocicepcija je proces u kome specijalizovani nervni završeci registruju moguće oštećenje tkiva izazvano, na primer, pritiskom, temperaturom ili hemijskim nadražajem i šalju signal ka kičmenoj moždini i mozgu.

Bol je složenije iskustvo koje nastaje kada mozak te signale obradi. U njegovom doživljaju učestvuje više moždanih područja, pa na intenzitet i neprijatnost mogu uticati emocije, pažnja, prethodna iskustva i drugi faktori.

Istraživanje Džo Kameron pokazalo je da njene genetske promene verovatno utiču na mnogo više od osećaja bola. Analiza ćelija otkrila je promene u aktivnosti velikog broja gena, uključujući one povezane sa zarastanjem rana i regulisanjem raspoloženja.

U jednom od istraživanja pronađeno je 797 gena čija je aktivnost bila povećana i 348 čija je aktivnost bila smanjena u vezi sa poremećajem ose FAAH–FAAH-OUT. Među promenjenim biološkim putevima bio je i WNT sistem, koji ima ulogu u obnovi i zarastanju tkiva.

Povećana je bila i aktivnost gena WNT16, ranije povezivanog sa obnovom kostiju. Promene su uočene i kod gena BDNF, povezanog sa funkcijama nervnog sistema i raspoloženjem, kao i ACKR3, koji učestvuje u regulisanju opioidnih peptida u organizmu.

Takvi nalazi mogli bi da pomognu u objašnjavanju ne samo slabije osetljivosti na bol, već i izuzetno niskog nivoa anksioznosti i ubrzanog zarastanja koje je zabeleženo kod ove žene. Ipak, reč je o veoma neobičnom pojedinačnom genetskom slučaju, pa se njene osobine ne mogu jednostavno preneti na druge ljude.

Cilj istraživača zato nije da stvore ljude koji uopšte ne osećaju bol, već da razumeju molekularni mehanizam koji je kod Džo Kameron prirodno smanjio bol i iskoriste deo tog efekta u budućim terapijama.

FAAH-OUT nije jedini genetski pravac koji se istražuje. Naučnici proučavaju i gen SCN9A, koji kodira natrijumski kanal Nav1.7 u nervnim ćelijama važnim za prenošenje signala bola.

Urođena neosetljivost na bol

Kod ljudi sa određenim retkim mutacijama koje onesposobe Nav1.7 može se javiti urođena neosetljivost na bol. U eksperimentima na životinjama, smanjivanje aktivnosti SCN9A pomoću CRISPR interferencije dovelo je do dugotrajnog smanjenja bola u nekoliko modela hroničnog bola.

Ipak, rezultati iz ćelijskih kultura i eksperimenata na životinjama još ne znače da postoji bezbedna i efikasna terapija za ljude. Kod genskih pristupa potrebno je terapiju dopremiti do odgovarajućih ćelija, precizno kontrolisati koliko će se aktivnost ciljanog gena smanjiti i izbeći neželjene promene u drugim tkivima.

Važna su i pitanja dugoročnog dejstva, imunskog odgovora i mogućnosti da se efekat terapije kontroliše ili zaustavi ako se pojave neželjene posledice.

Hronični bol pogađa ogroman broj ljudi i jedan je od važnih uzroka dugotrajne onesposobljenosti. Postojeći lekovi ne pomažu svakom pacijentu, dok opioidi, iako mogu biti veoma efikasni u određenim situacijama, nose rizik od tolerancije, zavisnosti i drugih ozbiljnih neželjenih posledica.

Zbog toga istraživači traže pristupe koji bi mogli preciznije da deluju na biološke puteve uključene u nastanak i održavanje bola. Umesto da se samo ublažava simptom lekovima koji deluju na čitav organizam, buduće terapije mogle bi da ciljaju tačno određene molekularne mehanizme u nervnim ćelijama.

Takva mogućnost, međutim, otvara i važna bezbednosna i etička pitanja. Dugotrajno smanjenje bola imalo bi smisla samo ako bi korist za pacijenta bila veća od rizika i ako bi se sačuvala sposobnost organizma da upozori na novu povredu.

Neobična genetika Džo Kameron za sada nije ponudila gotov lek, ali je otkrila biološki put koji ranije nije bio dovoljno shvaćen. Razumevanje načina na koji FAAH-OUT utiče na FAAH i nivo anandamida moglo bi da pomogne u razvoju budućih terapija za hronični bol.

Najvažniji izazov zato nije potpuno isključivanje bola, već pronalaženje načina da se precizno ublaži hronični bol, a sačuva zaštitna uloga akutnog bola.

(Telegraf Nauka / Popular Mechanics)