Rasvetljen mehanizam otpornosti karcinoma pankreasa

Novo istraživanje naučnika sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Minesoti, objavljeno u stručnom časopisu Science Immunology pod vođstvom profesorke dr Ingun Stromnes, rasvetljava jedan od ključnih mehanizama koji doprinosi izuzetnoj otpornosti karcinoma pankreasa na imunoterapiju. Rezultati studije pokazuju kako pojedine tumorske ćelije uspevaju da izbegnu imunološki nadzor organizma, ali istovremeno ukazuju i na novu kombinovanu terapijsku strategiju koja ih ponovo čini prepoznatljivim i podložnim delovanju imunosistema, navodi SciTech Daily.

Jedan od glavnih razloga zbog kojih postojeće imunoterapije često ne daju očekivane rezultate kod karcinoma pankreasa jeste sposobnost tumorskih ćelija da nakon izlaganja terapiji postanu praktično neprepoznatljive za imunosistem.

Preporučujemo

Istraživači su ustanovili da deo tumorskih ćelija nakon blokade kontrolne tačke PD-L1 epigenetski gasi gen Tap1, koji je neophodan za pravilno funkcionisanje sistema MHC-I. TAP1 učestvuje u transportu fragmenata tumorskih proteina do MHC-I molekula, koji ih zatim prikazuju na površini ćelije kako bi ih citotoksični CD8 T-limfociti mogli prepoznati i uništiti. Kada ovaj mehanizam zakaže, tumorske ćelije gube sposobnost da „prikažu“ svoje tumorske antigene, postaju nevidljive za klasične T-ubice i lakše opstaju, šire se i formiraju metastaze.

Ipak, istraživanje je pokazalo da takve ćelije nisu potpuno nevidljive čitavom imunološkom sistemu. Naučnici su otkrili da pomoćnički CD4 T-limfociti mogu da prepoznaju i delimično kontrolišu širenje tumorskih ćelija koje su izgubile MHC-I. Ovo otkriće posebno je značajno jer su CD4 T-ćelije do sada uglavnom posmatrane kao koordinatori imunološkog odgovora, dok njihova direktna uloga u suzbijanju karcinoma pankreasa nije bila dovoljno prepoznata.

Međutim, njihovu aktivnost unutar tumora ograničavaju regulatorne T-ćelije (Treg), čija je fiziološka uloga sprečavanje preteranih imunskih reakcija, ali koje u tumorskom okruženju istovremeno mogu štititi kancerogene ćelije od imunskog napada.

Kako bi prevazišli ovu dvostruku prepreku, istraživači su razvili kombinovani terapijski pristup koji istovremeno obnavlja ekspresiju MHC-I molekula na tumorskim ćelijama i primenjuje antitela koja blokiraju imunološku kontrolnu tačku CTLA-4. CTLA-4 predstavlja jedan od prirodnih regulatora imunosistema koji ograničava aktivaciju T-limfocita kako bi sprečio prekomerne imunološke reakcije.

Njegovom blokadom uklanja se „kočnica“ sa pomoćničkih CD4 T-limfocita, omogućavajući im snažniji odgovor protiv tumora. Istraživači su pokazali da nijedna od ove dve strategije pojedinačno nije bila dovoljna, dok je njihova kombinovana primena dovela do znatno efikasnijeg imunološkog odgovora. Kod eksperimentalnih modela zabeležena je bolja kontrola rasta tumora, značajno manje metastaza i produženo preživljavanje.

Značaj ovih nalaza potvrđen je i analizom uzoraka tumora pacijenata sa karcinomom pankreasa. Naučnici su utvrdili da se CD4 T-limfociti i regulatorne T-ćelije nakupljaju u istim delovima tumorskog tkiva, a njihova zastupljenost bila je povezana sa ishodom bolesti i preživljavanjem pacijenata. Ovi rezultati dodatno potvrđuju da međusobna interakcija različitih populacija imunskih ćelija ima važnu ulogu u razvoju i napredovanju karcinoma pankreasa.

Karcinom pankreasa i dalje se ubraja među najsmrtonosnije maligne bolesti, delom upravo zbog slabog odgovora na postojeće oblike imunoterapije. Zbog toga bolje razumevanje mehanizama kojima tumorske ćelije izbegavaju imunološki nadzor predstavlja važan korak ka razvoju novih terapijskih strategija.

Iako su rezultati dobijeni u pretkliničkim modelima i biće potrebna dodatna istraživanja pre njihove primene u kliničkoj praksi, studija pruža snažnu naučnu osnovu za razvoj delotvornijih kombinovanih imunoterapija koje bi u budućnosti mogle poboljšati lečenje jednog od najagresivnijih oblika raka.

(Telegraf Nauka / SciTech Daily)