Injekcije protiv starenja mogu da podmlade miševe – da li će delovati kod ljudi?

Senescentne ćelije pokreću proces starenja tela i naučnici ravijaju tretmane za njihovo uništavanje.

U Dečjoj istraživačkoj bolnici Sent Džud u Memfisu, u toku je neobično kliničko ispitivanje koje bi moglo imati šire posledice po hronične bolesti povezane sa starenjem.

Preporučujemo

Na prvi pogled, oni koji su preživeli kancer u detinjstvu možda se čine kao neobična populacija za proučavanje starenja, ali se sad zna da predstavljaju grupu individua koje stare neobično brzo.

Iako su savremene hemoterapije i radioterapije sve efikasnije u lečenju kancera kod dece, to ima veliku cenu zbog korozivnog uticaja takvog tretmana na dečja tela, što postaje očiglednije kad dođu u srednje godine života.

Pobedu nad rakom će odneti 85% dece, ali će te individue imati kraći životni vek. Često umiru mlade od hroničnih bolesti kao što su oboljenje srca, moždani udar ili sekundarni kanceri koji se javljaju mnogo ranije. Pre oko deset godina je otkriveno da je to zato što stare mnogo brže od hronološkog doba.

To se reflektuje ne samo u njihovoj biologiji, već i fizičkoj slabosti. Prilikom pregleda grupe individua koje su preživele kancer u detinjstvu, primećeno je da u pogledu srčane funkcije, fleksibilnosti, respiratornog kapaciteta i obima kretanja liče na ljude starije više decenija. U 30. godini života, imali su fiziološku slabost kao ljudi u 70-im i 80-im i to se pogoršavalo tokom vremena.

Osnovni uzrok je senescencija, stanje u kojem ćelije prestaju sa normalnom deobom, već se prosto zadržavaju odbijajući da umru. Zbog toga se senescentne ćelije ponekad nazivaju „zombi ćelije“ i smatraju se pogonskom snagom i refleksijom starenja. Tokom života, naša tela akumuliraju sve veću količinu oštećenja, što mnoge od naših ćelija, distribuiranih po čitavom telu, čini podložnijim da postanu senescentne.

U slučaju onih koji su preživeli kancer u detinjstvu, izgleda da ih takav radikalan tretman ostavlja sa nenormalno velikim populacijama senescentnih ćelija, kojima bi inače trebale decenije da se akumuliraju.

To je uzrok gubitka funkcionalnosti i rizika od bolesti, ne samo zato što senescentne ćelije prestaju da funkcionišu normalno. One takođe generišu tok inflamatornih molekula, takozvani sekretorni fenotip SASP. Kod individua koje su preživele kancer u detinjstvu može se videti takvo zapaljenje niskog stepena. Stoga se ne osećaju baš dobro, ne kreću se baš dobro.

Tokom prošlih deset godina postojano je raslo interesovanje za klasu supstanci poznatih kao senolitici, sposobnih da eliminišu senescentne ćelije kod miševa onemogućavajući izvesne putanje, izazivajući njihovo samouništenje.

Jedan od najbolje proučenih senolitika je zapravo hemoterapijski lek dasatinib, dok drugi uključuju prirodne hemikalije kvercetin i fizetin, prisutne u raznom voću i povrću.

Bolnica Sent Džud sad izvodi ispitivanje 50-60 osoba koje su preživele kancer u detinjstvu i pokazuju znakove nemoći, zajedno sa krvnim markerima koji ukazuju na znatnu senescenciju. Stari oko 40 godina u proseku, učesnici će dobiti oralne doze senolitika da bi se videlo da li to može popraviti njihovu fizičku funkciju u roku od šest meseci. Te individue će zatim biti pregledane svakih pet godina radi procene da li tretman može da pomogne u produžavanju očekivanog trajanja njihovih života.

Za istraživače starenja širom sveta, takvi podaci predstavljaju prvi probni korak u cilju otkrivanja da li bi senolitici jednog dana mogli biti korišćeni kao način produženja zdravog života kod svih starijih odraslih osoba.

Dok naučnici nastavljaju da procenjuju dugoročnu bezbednost tih lekova, uglavnom će biti korišćeni u istraživanjima sa pacijentima čije bolesti su uznapredovale, a za koje se smatra da im akumulacija senescentnih ćelija bitno doprinosi.

U pitanju je odnos između rizika i koristi, i ako dajete te lekove zdravim osobama – rizik mora biti blizu nule. Međutim, senescentne ćelije su izgleda zajednička osobina svake bolesti povezane sa starenjem: kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, muskuloskeletnih bolesti, fibroze pluća, hronične bubrežne insuficijencije itd. Ako se, pak, upotrebe senolitici, zapaljenje nestaje i regenerativni kapacitet okolnog tkiva se obnavlja – barem kod miševa.

Na osnovu desetina prekliničkih studija u kojima su kod glodara razvijene razne hronične bolesti pre lečenja, senolitici sad počinju da stižu do ljudi. Podaci su zasad ograničeni, ali u toku su klinička ispitivanja da li dasatinib i kvercetin mogu da modifikuju napredovanje bolesti kod pacijenata u ranim fazama Alchajmerove bolesti, dok je ista kombinacija ranije ublažila fizičku disfunkciju kod ljudi sa hroničnom bolešću pluća.

Radi se i na upotrebi senolitika u cilju podmlađivanja organa od starijih donora. Istraživanje je pokazalo da primaoci organa od donora starijih od 60 godina češće imaju lošije ishode pošto je veća varovatnoća da je organ već oštećen, dok je stopa odbacivanja takođe mnogo veća.

Što je više senescentnih ćelija u transplantatu, lošiji je ishod transplantacije. Pošto su senescentne ćelije proinflamatorne, one napadaju imunosistem primalaca i čini se da napadaju donorski organ češće. Očekuje se da senolitici mogu pomoći, pošto su organi za transplantaciju bubrega, na primer, veoma retki.

Sve ovo će obezbediti više podataka o bezbednosti i efikasnosti različitih senolitika, dok mnoge studije nastavljaju da se fokusiraju na njihovu potencijalnu korist za relativno mlade ljude sa uznapredovalom bolešću.

Holandske vlasti finansiraju ispitivanje u okviru kojeg će dasatinib i kvercetin biti ponuđeni pacijentima starim 18-65 godina sa dijagnozom nealkoholne masne jetre, hronične bolesti povezane sa ishranom, za koju se smatra da senescentne ćelije dovode do fibroze, stvaranja ožiljaka, po čitavom organu, narušavajući sposobnost funkcionisanja. Očekuje se da će uklanjanje senescentnih ćelija omogućiti jetri da se obnovi. Kod miševa, ako se te ćelije odstrane, nestaje fibroza.

Šira zajednica naučnika i investitora zainteresovanih za dugovečnost pita se da li ovi lekovi mogu pomoću u preokretanju nekih znakova starenja u srednjem i kasnijem životnom dobu, i da li možda mogu čak produžiti trajanje ljudskog života.

Uzbuđenje je razumljivo ako se pogleda jedna slika na kojoj stariji miš (34 meseca, kao 90 ljudskih godina) ima istanjeno i sivo krzno. I miševi ćelave. Na drugoj slici, nakon tretmana senolitikom, isti miš izgleda vidno mlađe. Njegovo krzno je ponovo naraslo i obnovilo svoju originalnu pigmentaciju. Ako bi neki takav lek ostvario slične rezultate kod ljudi, sigurno bi bio vrlo popularan.

Međutim, mnogi naučnici pozivaju na opreznost. Neke senescentne ćelije su korisne za naše telo pošto imaju važne uloge u bitnim fiziološkim funkcijama kao što je zarastanje rana. Prosto eliminisati sve moglo bi imati negativne dugoročne posledice.

Profesor Tohru Minamino iz Japana veruje da ima odgovor. Godine 2021, on i kolege su predstavili „vakcinu za starenje“ koja koristi protein GPNMB radi selektivnog uklanjanja senescentnih ćelija koje doprinose zapaljenju.

Opet, ovo se pokazalo kao vrlo uspešno u slučaju miševa – stariji glodari su imali manje oštećenja nakon vakcinacije i živeli znatno duže. Minamino se sad nada da razviti vakcinu u RNK stilu, slično vakcini za kovid, koja uči imunski sitem da uklanja inflamatorne senescentne ćelije i mogla bi se koristiti za pacijente sa Alchajmerovom bolešću, hroničnom bolešću pluća ili slabošću.

Jedan od trenutnih problema je to što ne postoje baš dobri instrumenti za procenu broja senescentnih ćelija u ljudskom telu i obima u kom se to menja putem tretmana. Međutim, ako se razviju bolji sistemi snimanja za merenje kako se te ćelije akumuliraju, to bi u budućnosti moglo postati deo godišnjeg medicinskog pregleda.

Na kraju krajeva, istraživači upozoravaju da su senescentne ćelije samo jedan deo slagalice starenja. Na primer, kad je reč o obnovi jetre 80-godišnjeg čoveka, koju su oštetile decenije pijanstva ili loše ishrane, ne radi se samo o senoliticima i eliminaciji senescencije.

Vaše telo i dalje mora imati kapacitet da se regeneriše. Otvoreno je pitanje šta bi se desilo ako se uklone senescentne ćelije, a više nema rezervoara novih ćelija da ih zamene jer vaše matične ćelije više ne rade.

U budućnosti će biti tretirano sve više starijih ljudi, ali se zasad prvo mora skupiti više dokaza da senolitici zaista mogu delovati kod ljudi.

(Telegraf Nauka/Guardian)