Mutacija proteina kod Hantingtonove bolesti otežava oporavak mozga i smanjuje rizik od raka

Foto: sameer mahadik / Panthermedia / Profimedia

Nova otkrića istraživača sa Univerziteta Mekmaster pružaju ključni uvid u to kako mutacija Hantingtonovog proteina kod pacijenata sa Hantingtonovom bolešću dovodi do oštećenja DNK u mozgu, smanjujući sposobnost ćelija da se same regenerišu. Ovaj neuspeh u popravci DNK ne samo da doprinosi neurodegenerativnim efektima ove bolesti, već je možda i razlog zbog kojeg nosioci gena za Hantingtonovu bolest imaju niže stope maligniteta, piše Neuroscience news.

Hantingtonova bolest je nasledna neurodegenerativna bolest koja pogađa mozak, uzrokujući postepeno propadanje nervnih ćelija. Kod osoba koje naslede gen za ovu bolest, šanse za ispoljavanje simptoma su velike, a bolest često počinje da se razvija u srednjem životnom dobu. Međutim, nova istraživanja pokazuju da mutirani hantingtonov protein igra ključnu ulogu u procesu popravke DNK u mozgu.

Preporučujemo

Normalni hantingtonov protein pomaže u stvaranju specifičnih molekula, poznatih kao poli [ADP-riboza] (PAR), koji se okupljaju oko oštećene DNK i privlače sve neophodne faktore za popravku. Ovi PAR molekuli funkcionišu poput mreže koja zadržava i povezuje proteine i enzime neophodne za popravku DNK. Kod pacijenata sa Hantingtonovom bolešću, mutirani protein ne uspeva da stimuliše proizvodnju ovih molekula, što dovodi do smanjene efikasnosti u procesu popravke DNK.

Tamara Majuri, sa Univerziteta Mekmaster, objasnila je u svom radu objavljenom u PNAS-u 27. septembra 2024. godine da su istraživanja cerebrospinalne tečnosti pacijenata sa Hantingtonovom bolešću pokazala neočekivane rezultate: - Pregledali smo nivoe PAR-a i očekivali smo da će oni biti viši zbog većeg nivoa oštećenja DNK, ali smo zapravo otkrili suprotno, nivoi su bili prilično niži, i to ne samo kod pacijenata sa Hantingtonovom bolešću, već i kod nosilaca gena koji još uvek ne pokazuju simptome.

Ovo je bilo posebno iznenađujuće jer su prethodna istraživanja pokazala da su nivoi PAR-a povišeni kod drugih neurodegenerativnih bolesti, poput Parkinsonove bolesti i amiotrofične lateralne skleroze (ALS). Ovi nalazi nagoveštavaju da Hantingtonova bolest ima jedinstven mehanizam oštećenja mozga u poređenju sa drugim neurodegenerativnim bolestima.

Jedno od najzanimljivijih otkrića ove studije je veza između mutacije hantingtonovog proteina i nižih stopa pojave maligniteta kod nosilaca Hantingtonovog gena. Istraživači su uočili da osobe koje nose gen za Hantingtonovu bolest, ali još uvek nemaju simptome, imaju značajno niže stope raka u poređenju sa ostatkom populacije. Ovo otkriće otvara nova pitanja o tome kako mutacija u hantingtonovom proteinu može štititi nosioce od raka.

Rej Truant, stariji autor studije i profesor na Odeljenju za biohemiju i biomedicinske nauke na Univerzitetu Mekmaster, objašnjava da mutacija hantingtonovog proteina utiče na PARP puteve, ključne za popravku DNK i u neurodegenerativnim bolestima i u razvoju raka. Postoje lekovi, poznati kao PARP inhibitori, koji sprečavaju proizvodnju PAR-a i koji se trenutno koriste za lečenje raka. Truant sugeriše da ovi inhibitori možda pružaju evolutivnu prednost nosiocima Hantingtonovog gena, smanjujući rizik od razvoja raka u ranim fazama života.

- Ovo otkriće može objasniti dugogodišnju zapaženu pojavu da nosioci Hantingtonovog gena imaju niže stope raka, što možda predstavlja evolutivnu prednost ljudima, jer izbegavaju pojavu malignih bolesti u ranom životu - kaže Truant.

Pored istraživanja veze između Hantingtonove bolesti i maligniteta, studija otvara mogućnost razvoja novih terapija za neurodegenerativne bolesti koristeći PARP inhibitore. Trenutno, PARP inhibitori se koriste u lečenju određenih vrsta raka, ali bi u budućnosti mogli biti korisni i za lečenje neurodegenerativnih bolesti, uključujući Hantingtonovu bolest.

Istraživači planiraju dalje studije kako bi ispitali različite klase PARP inhibitora koji su već odobreni od strane FDA. Ove studije mogu dovesti do novih terapija koje ne samo da ciljaju Hantingtonovu bolest, već i druge neurodegenerativne poremećaje.

Trenutno se istraživanje vrši u saradnji sa Centrom za istraživanje raka Univerziteta Mekmaster i laboratorijom Šile Sing. Naučnici se nadaju da će naći način da koriste PARP inhibitore za zaustavljanje ili usporavanje napredovanja bolesti.

Ova istraživanja pružaju novi uvid u to kako mutacija hantingtonovog proteina utiče na sposobnost mozga da se regeneriše, istovremeno otvarajući vrata potencijalnim novim terapijama. Iako je Hantingtonova bolest teška i neizlečiva, ovo otkriće daje nadu da bi upotreba PARP inhibitora mogla značajno unaprediti lečenje ne samo ove bolesti, već i drugih neurodegenerativnih stanja.

(Telegraf Nauka / Neuroscience news)