5 načina na koje se nauka bori protiv otpornosti na antibiotike

Foto: Shuttertsock

Pacijenti u teškoj zdravstvenoj situaciji dožiljavaju da lekari isprobavaju različite antibiotike kako bi pronašli lek koji će im pomoći. Postoje teškoće i da se identifikuje mikrob koji uzrokuje oboljenje.

Preporučujemo

Naučnici pokušavaju bolje da razumeju kako bakterije izbegavaju lekove, da razviju nove antibiotike i dijagnostikuju infekcije i otpornost mikroba efikasnije i dostupnije, piše Nature.

Projekat nazvan Pobeda nad otpornošću na antibiotike putem transformativnih rešenja (DARTS) pokrenut je 2023. kao jedna od prvih velikih inicijativa Agencije za napredne istraživačke zdravstvene projekte SAD (ARPA-H).

Penicilin je otkriven pre skoro sto godina, a pratio ga je niz antibiotika dobijenih iz mikroba u tlu, naročito bakterija Actinomyces. Ti lekovi su neko vreme pomagali ljudima da se izbore sa bakterijskim infekcijama.

Međutim, izvor je uskoro počeo da presušuje – otkrivano je sve manje i manje jedinjenja. U isto vreme, bakterije su postajale otporne na postojeće lekove.

Danas većina novih antibiotika predstavlja samo varijante poznate klase i mogu se upotrebljavati samo nekoliko godina do nastupanja otpornosti, što ograničava efikasnost lekova i donosi finansijske gubitke farmaceutskim kompanijama koje ih razvijaju.

Hemijski biolog sa Hongkonškog univerziteta Hungdže Suen kaže da u njegovom delu sveta „očekujemo da će sledeća pandemija možda biti kriza otpornosti na antibiotike“.

Zaista, globalna kriza se već dešava. Oko 1,27 miliona smrtnih slučajeva širom sveta u 2019. moglo bi se pripisati infekcijama otpornim na lekove, što ih čini vodećim uzrokom smrtnosti. Stručnjaci procenjuju da bi, do 2050, takve infekcije mogle ubijati čak 10 miliona ljudi svake godine.

Neki naučnici nastoje na proizvodnji novih antibiotika ili na ubrzavanju razvoja pomoćnih molekula u cilju boljeg delovanja antibiotika, pomoću veštačke inteligencije (AI) i drugih strategija. Neki rade na usporavanju razvoja i širenja otpornosti na strani mikroba.

Istraživači su optimistični da bi mnogostrani pristup mogao pomoći u preokretanju toka događaja. Možda ulazimo u doba kad možemo pronaći nove antibiotike brže od razvoja otpornosti.

Prirodni proizvodi

Mikrobi još imaju mnogo prirodnih antimikrobnih agenasa koje naučnici nisu iskoristili. Na primer, istraživači koji proučavaju Actinomyces tragali su za antibioticima širokog spektra i možda su propustili molekule sa užim dejstvom.

Lajmska bolest, na primer, obično se tretira antibioticima širokog spektra koji oštećuju zdrav mikrobiom i pospešuju otpornost. Tragajući za agensima koji ubijali isključivo bakteriju Borreliella burgdorferi, koja uzrokuje Lajmsku bolest, istraživači su ponovo otkrili lek zvan higromicin A (totomicin).

Taj lek deluje na ribozome, mašine za proizvodnju proteina u ćelijama. Međutim, nije bio naročito efikasan, pošto ga većina mikroba ne prihvata. Ipak, B. burgdorferi ima površinski protein koji omogućava ulaz higromicinu A. Rane probe su u toku.

Mikrobiolozi su takođe ranije tragali za antibioticima koje proizvodi manjina bakterija koje se mogu lako uzgojiti u laboratoriji, tako da ogroman broj agenasa verovatno nije pronađen.

Pomoću novog metoda uzgoja mikroba otkriven je antibiotik teiksobaktin. Ovaj lek se veže za prekurzore zida bakterijske ćelije i sprečava sastavljanje. U toku su finalni testovi na životinjama.

Osim toga, istraživači su razvili mikrofluidni sistem koji sadrži milione mikrokanala sa bakterijama, na uređaju od 2,5 kvadratnih centimetara. Putem moćne automatske mikroskopije, mogu posmatrati kako se pojedini patogeni mikrobi razvijaju i dele, i postaviti ih uz bakterije koje bi mogle proizvoditi antibiotike koji ih uništavaju.

Ova tehnologija bi mogla znatno smanjiti vreme potrebno da se identifikuju antibiotici za dalji razvoj.

Potencijal veštačke inteligencije

Neki naučnici prepuštaju antimikrobni skrining veštačkoj inteligenciji.

Mnogi proteini životinjskog porekla imaju antimikrobnu aktivnost. Veštačka inteligencija identifikuje kratke proteine, ili peptide, kod modernih i izumrlih ljudi, kao i drugih izumrlih životinja, uključujući vunastog mamuta i džinovskog jelena.

Možda će biti potrebno više vremena za razvoj otpornosti na antimikrobne peptide iz izumrlih organizama jer bi evolucioni pritisak dosad nestao, spekulišu naučnici.

Međutim, moglo bi biti teško pretvoriti peptide u prikladne lekove zbog ogromne veličine molekula. Zato AI treba da pronađe male molekule sa antimikrobnim potencijalom.

Istraživači koriste podatke iz eksperimenata u stvarnom životu sa antibioticima i mikrobima radi obučavanja svojih algoritama da predvide koji molekuli, od desetina miliona poznatih hemikalija, mogu da ubiju bakterije. AI je daleko od savršenstva, ali je dovoljno dobra da suzi polje na samo stotine jedinjenja, koja naučnici mogu da testiraju u laboratoriji.

Ovaj pristup je doveo prvo do halicina, isprva smatranog tretmanom za dijabetes. Halicin utiče na kretanje protona širom mikrobnih membrana koje proizvodi energiju.

U laboratoriji su uspešno tretirani miševi inficirani bakterijom Acinetobacter baumannii, patogenom koji može inficirati pluća, rane, krv i urinarni trakt, kao i bakterijom Clostridioides difficile, koja izaziva infekcije debelog creva. AI je takođe otkrila jedinjenje abaucin, koje deluje specifično na A. baumannii.

Istraživači sad prelaze sa prediktivne AI, koja razmatra izbor postojećih molekula, na generativnu AI, koja može da napravi nove, potencijalno korisne supstance. Već su započeli sintezu i testiranje nekih. Pomoću AI, mogle bi se stvoriti klase antibiotika koje će povećati vreme potrebno za razvoj rezistencije na mnogo više od pet godina.

Kombinovane terapije

Još jedna opcija je kombinovani pristup – napadanje mikroba sa više lekova odjednom. To nije potpuno novo: ta tehnika se već koristi za obuzdavanje bakterije koja uzrokuje tuberkulozu.

Međutim, ima još mnogo potencijala za pronalaženje novih kombinacija. Dva leka bi mogla delovati udruženo i njihovo sadejstvo bi čak moglo blokirati razvoj otpornosti na bilo koji od njih.

Koktel bi takođe mogao uključivati molekule koji sami ne ubijaju mikrobe, ali pomažu antibioticima da bolje deluju. Jedan od načina koji najviše obećavaju jeste ometanje sposobnosti bakterija da komuniciraju ili da se grupišu.

Mikrobi udružuju snage radi lučenja lepljivih biofilmova koji ih čine težim za ubijanje. Iako ometanje tog procesa možda neće potpuno ubiti mikrobe, može omogućiti antibioticima, ili čak imunskim ćelijama, da dođu do mikroba i eliminišu ih.

Otkriveno je da kempferol, jedinjenje koje se nalazi u jagodama, može blokirati biofilmove A. baumannii i učiniti mikrobe osetljivim na inače nesmrtonosne doze antibiotika kolistina.

Imunska asistencija

Novi antibiotici i pomoćni molekuli mogu ubrzati trku sa medicinske strane, ali istraživači takođe tragaju za načinima za usporavanje širenja otpornosti među mikrobima. Jedna mogućnost je da se unapredi klinički tretman infekcije, tako da je uopšte potrebno manje antibiotika.

Imunosistem se uglavnom suočava sa patogenima bez pomoći. Bolest nastupa kad reakcija tela, kao što je inflamacija, krene pogrešnim putem. To sugeriše da – ako bi mogli da „rekalibriraju“ imunski odgovor – lekari bi mogli da obnove sposobnost tela da izađe na kraj sa mikrobima. To je isti koncept kao prepisivanje steroida, koji obuzdavaju zapaljenje, za kovid-19.

Otkriveno je, na primer, da kad ljudi dobiju upalu pluća nakon što su bili na respiratoru – njihova bela krvna zrnca često imaju smanjenu sposobnost da progutaju mikrobe. Istraživači testiraju da li prirodni imunomodulator GM-CSF može da ojača ove fagocitne ćelije. Kod nekih individua može.

Ako takvi tretmani dovedu do manje upotrebe antibiotika, takođe će smanjiti pritisak na mikrobe da razvijaju otpornost.

Efikasna dijagnostika

Brza i tačna dijagnoza uzroka infekcije i identifikacija antibiotika na koji je osetljiva mogla bi takođe smanjiti upotrebu antibiotika i usporiti evoluciju otpornosti.

Zapravo se veoma retko nailazi na organizme koji se uopšte ne mogu tretirati. Međutim, kad su ljudi vrlo bolesni i lekari ne mogu da čekaju rezultate testova, prepisuju se antibiotici širokog spektra ili se pokušava sa više lekova. Upotreba lekova koji nemaju efekta takođe može ubrzati razvoj otpornosti.

Koristeći mikrofluidiku i mikroskopiju, DARTS je fokusiran na to kako individualni mikrobi izgledaju i kako reaguju na tretman. Cilj je da se od uzorka krvi do dijagnoze i profila otpornosti dođe za manje od sat vremena. Istraživači smatraju da se to može uraditi za manje od deset minuta.

Slična tehnologija, razvijena u Švedskoj, dobila je u junu nagradu od 10 miliona dolara za demonstraciju da može u roku od oko 45 minuta otkriti da li je urinarna infekcija bakterijska ili virusna, i ako je bakterijska – koji antibiotik će najverovatnije imati efekta protiv nje.

Dijagnostika i imunomoduladori imaju potencijal da zaštite zdravlje ljudi dok naučnici uče da razvijaju nove antibiotike. Drugi pristupi, kao što su vakcine i tretmani na bazi faga – virusa koji napadaju mikrobe – takođe su u procesu razvoja.

„Jedan pristup nam sad nije dovoljan. Potrebno nam je više od 10 pristupa, više od 100 pristupa“, kaže mikrobiolog sa Teksaskog univerziteta u Ostinu.

(Telegraf Nauka/Nature)