Može li "otrovni" bilirubin da bude lek za razne bolesti?

Foto: Elnur Amikishiyev / Alamy / Alamy / Profimedia

Generacije studenata medicine i biologije bile su učene mutnom pogledu na bilirubin: Javlja se kad se telo rešava starih crvenih krvnih zrnaca, i štetan je ostatak, te znak neke bolesti. Visok nivo bilirubina u krvi izaziva žuticu, koja boji u žuto oči i kožu, i može biti signal oštećenja jetre. Novorođenčad ne mogu da obrade ovo jedinjenje, i iako visoki nivoi bilirubina normalno postoje, uporan višak može izazvati oštećenje mozga, piše Science.

Pa ipak, nešto kasnije ove godine, oko 40 zdravih Australijanaca, volontera, mogli bi da počnu da dobijaju infuzije ovog navodno štetnog i beskorisnog molekula. Oni će učestvovati u prvoj fazi istraživanja (koje sponzoriše južnokorejska kompanija Bilix), koje bi moglo da utaba put za testiranje bilirubina kao terapije kod recipijenata pri transplantaciji organa i pacijenata sa stanjima kao što su multipleks skleroza i moždani udar. Ambicije ove kompanije odražavaju novo gledište na bilirubin, koje se pokazalo kako su se gomilali laboratorijski i epidemiološki podaci, koji su pokazali da bi on mogao da ima vitalnu ulogu u telu kao jak antioksidant i jedinjenje koje sprečava upalne procese.

Preporučujemo

- Postoji mnogo nivoa dokaza da je bilirubin mnogo više od pukog metaboličkog otpada - kaže Lora Horsfal, molekularni epidemiolog sa Univerzitetskog koledža u Londonu.

Bilirubin se prirodno javlja kad se slezina i drugi delovi tela rešavaju hemea, jezgra molekula hemoglobina u crvenim krvnim zrncima. Heme je veoma otrovan; bilirubin, proizvod razgradnje kod sisara, je manje otrovan. Svake nedelje, prosečna osoba stvara oko 2 grama ove žućkaste supstance, od čega veći deo jetra sprovodi u creva, kako bi se tako eliminisalo iz tela.

Postojali su nagoveštaji da bilirubin igra i fiziološku ulogu. Kada ptice i reptili razgrađuju heme, Horsfal kaže, oni proizvode drugačiji molekul, koji nije otrovan i rastvoriv je u telesnim tečnostima. Sisari su se "opredelili" za bilirubin, i pored toga što je otrovan i nerastvoriv, i ovo pokazuje da i ovaj izbor može da ima neke benefite.

Jedan od tih benefita mogla bi da bude moć bilirubina da neutralizuje reaktivne kiseonične vrste (ROS), destruktivne nus-proizvode metabolizma koji mogu da oštete DNK i druge bitne ćelijske molekule. Kad se pomeša sa ćelijama uzgajenim u laboratoriji, bilirubin ih štiti od ROS, a miševi kojima nedostaje ovaj molekul su ranjiviji, kad je reč o šteti od oksidacije.

- Bilirubin je najmoćnija antioksidantna supstanca u telu - kaže hapatolog Klaudio Tiribeli iz Italijanske fondacije za jetru. Bilirubin takođe smanjuje štetne upale. Na primer, naučnici su otkrili da bilirubin može da podstakne imune ćelije zvane makrofagi da smanje lučenje zapaljenjskih molekula.

A istraživanje farmakologa Terija Hajndsa sa Univerziteta Kentaki i fiziologa Dejvida Steka sa Univerziteta Misisipi pokazuje da se bilirubin ponaša kao hormon. U uzgajanim ćelijama, on stimuliše ključni receptor zvani PPARalfa, koji pomaže kontrolu metabolizma i telesne težine. Injekcije ovog molekula pomogle su miševima koji su se hranili namirnicama bogatim mastima da smršaju, pokazano je 2016. u jednom naučnom istraživanju.

- Priroda koristi gotovo sve, pa čak i ovaj "nus-proizvod" se koristi - kaže biohemičar Dejvid Stivenson sa Univerziteta Stenford.

Neki ljudi imaju više koristi od ovoga nego drugi. Oko 10 odsto ljudi ima varijante gena koji rezultiraju nešto višim nivoima bilirubina. Na primer, ljudi koji imaju stanje zvano Žilberov sindrom ne proizvode dovoljno proteina koji pomaže kod pripreme bilirubina za izbacivanje iz organizma. Rezultat ovoga je da koncentracija bilirubina u krvi kod ovih ljudi može biti dvaput viša od gornje granica normale. Ali oni nemaju žuticu niti bilo kakve ozbiljne simtpome.

Dalje, mnoge studije pokazuju da ljudi koji imaju umereno povišen nivo bilirubina, zbog Žilberovog sindroma ili iz drugih razloga - imaju manje šanse za razvoj mnogih bolesti, kao što su bolesti srca, zapaljenja creva, dijabetes i mnogi tipovi kancera. Na drugoj strani, ljudi sa relativno niskim nivoima bilirubina su podložniji ovim bolestima.

- Ideja da bilirubin štiti ima dosta dokaza - kaže Tiribeli.

Još dokaza donijeno je iz istraživanja u kojima je poređeno zdravlje ljudi koji nose određene varijante gena i tražena veza između uzroka i posledice. Početkom 2020. godine, Horsfal i njene kolege su analizirali podatke od više od 377.000 ljudi iz Biobanke Velike Britanije, nacionalnog zdravstvenog registra. Otkrili su da ljudi sa dve kopije gena koji vode ka većim koncentracijama bilirubina imaju 17 odsto niži rizik od razvitka raka pluća, a ovaj efekat je bio još izraženiji kod pušača. Reaktivni molekuli kiseonika "preplavljuju" pluća, a višak bilirubina možda pomaže da se spreči njihov efekat - kaže Horsfal.

Sugestije da bilirubin ima i pozitivnu stranu ohrabrile su istraživače da povećaju nivoe ovog molekula, u prošlosti. Jedan od prvih je bio lekar Filip Henč sa klinike Mejo, koji je tridesetih godina prošlog veka primetio da se pacijenti koji imaju reumatoidni artritis osećaju bolje ako imaju žuticu. Pokušao je da replicira ovaj efekat na nekoliko načina, uključujući i ubrizgavanje bilirubina pomešanog sa drugim molekulima, ali rezultati nisu bili stabilni. (Heč je kasnije dobio Nobelovu nagradu za identifikovanje kortizona i njegovu upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa).

Ovakvi rani napori da se bilirubin koristi kao terapija nisu uspeli, zbog njegove prirode. Molekul je nerastvoriv i narušava ga svetlost, a ubrizgane doze se brzo izlučuju ili razgrađuju.

Suosnivač Bilix-a, hemičar Sangjong Jon sa Korejskog Naprednog instituta za nauku i tehnologiju, zajedno sa kolegama je prevazišao ove probleme "kačeći" u vodi rastvoriv molekul polietilen glikol za jedan kraj bilirubina. Kao što su objavili 2016. godine, u vodi se ovi hibridni molekuli grupišu kako bi formirali nanočestice. Ove majušne sfere čine bilirubin rastvorivim, štite ga od svetlosti i produžuju njegov životni vek u krvi sa manje od 20 minuta na nekoliko sati, kaže Mjung Kim, suosnivač i CEO Bilix-a. One takože mogu da uđu u imune ćelije, omogućujući njihovog bilirubinskom "teretu" da se bori protiv ROS unutar tih ćelija i na taj način se bori protiv upala.

Hemičar u kompaniji Bilix je takođe uspeo da smisli način kako da sintetiše bilirubin, preskočivši tako još jednu prepreku. Životinje iz klanica bile su izvor najvećeg udela bilirubina korišćenog za istraživanje, ali ovaj izvor sadrži tri neznatno različite varijante bilirubina i nije podesan za terapije, kaže Kim.

- Ako možete da sintetišete bilirubin, onda nema toga - rekao je.

Istraživanja na životinjama pokazala su da su nanočestice sa bilirubinom efikasne protiv niza stanja. Jedno takvo stanje je komplikacija koja nastaje prilikom transplantacije koštane srži, u kojoj imune ćelije u transplantiranom tkivu napadaju primaoca.

- Uvek tražimo nove terapije da sprečimo ovo - kaže Đin Seon Im, klinička istraživačica na Univerzitetu Teksas. Pošto bilirubin slabi upale, ona i njene kolege odlučile su da testiraju nanočestice kod miševa koji su razvili ovaj problem posle presađivanja koštane srži. Otkrili su da ove čestice smanjuju oštećenje tkiva i više nego dupliraju šansu životinja da prežive.

Bilix je izabrao Australiju za prvu fazu ispitivanja, pošto je etnički sastav populacije sličan onom u SAD, što će olakšati dobijanje budućih dozvola za testiranje u SAD od strane FDA. Ako se nanočestice u ovim ispitivanjima pokažu kao sigurne, Kim kaže da kompanija želi da testira mogu li one da spreče oštećenja tkiva kod transplantiranih bubrega, koji su preplavljeni sa ROS u momentu kad se nastavi cirkulacija krvi. Druge moguće mete su stanje kože zvano atopični dermatitis, astma, multipla skleroza i moždani udar.

Bilix-ove nanočestice nisu jedini način da se podigne nivo bilirubina. Vežbanje, određene vrste hrane, razni lekovi, uključujući statine, mogu da imaju ovaj efekat. Ali stari pogled na bilirubin kao "molekularni otpad" još uvek ometa istraživanja čiji cilj je da iskoriste njegove pozitivne efekte, kaže Stek.

- Ovde imamo šansu koju možemo lako propustiti - zaključio je.

(Telegraf Nauka/Science)