Neki ljudi su otporni na demenciju — evo šta nas njihovi geni mogu naučiti

Godinama istraživači proučavaju ljude sa genetskom predispozicijom za Alchajmerovu bolest i druge demencije. Možda imaju još više da nauče od onih koji nisu pogođeni ovom bolešću.

Protok vremena deluje na sve nas — na neke blaže nego na druge. Genetičari su želeli da proučavaju ljude koji imaju posebnu supermoć - otpornost na neurodegeneraciju, uprkos tome što ih starost ili geni svrstavaju u grupu sa visokim rizikom.

Preporučujemo

Ovi „superstariji“ mogli bi pomoći naučnicima da razumeju zašto mali broj privilegovanih uspeva da izbegne stanja poput neurodegeneracije, koja muče tako veliki broj ljudi u starijem dobu.

Naučnici su otkrili mnoštvo genskih varijanti za koje se čini da štite od demencija i sve su uvereniji da je razumevanje otpornosti na demenciju jednako zanimljivo kao i poznatija genetika visokog rizika.

Izgleda da mozak ima sopstvene odbrambene mehanizme protiv toksičnih proteina koji uzrokuju Alchajmerovu bolest — mehanizme koje naučnici žele da upotrebe.

Zaštitne genske varijante pomoći će da se rasvetli kako se bolest javlja i pogoršava — i potencijalno kako se leči. Posebno je interesantna grupa varijanti sa uticajem na delovanje proteina ApoE (apolipoprotein E), koji prenosi molekule masti bitne za funkciju ćelija.

Neki oblici ovog proteina su odavno poznati kao faktori koji doprinose riziku od Alchajmerove bolesti. Međutim, čini se da neke nedavno otkrivene i retke varijante obezbeđuju otpornost. „Priroda je već uradila eksperiment za nas: izvesne genske varijante nas štite od Alchajmerove bolesti i to čine na bezbedan način“, kažu neuronaučnici sa Univerziteta za nauku i tehnologiju u Hongkongu. „Saznanje kako to rade moglo bi nas dovesti do novih terapija“.

Otpornost na plakove

Neumoljiv tok Alchajmerove bolesti prati višedecenijsku progresiju koja započinje kad se amiloid-beta proteini u mozgu nakupe u plakove. Završava se gubitkom sinapsi i smrću moždanih ćelija.

Osim kad se to ne desi. Samo ponekad, ljudi čiji mozgovi su puni plakova ne slede uobičajen put. Ostaju pošteđeni demencije tokom najvećeg dela ili tokom čitavih svojih dugih života. Kod malog broja ljudi čak se i ne stvaraju plakovi, iako možda imaju genske varijante koje doprinose visokom riziku od Alchajmerove bolesti.

U normalnom toku bolesti, amiloid-beta proteini u plakovima aktiviraju imunske ćelije u mozgu poznate kao mikroglije, koje pokušavaju da ih uklone. Međutim, ako su predugo aktivne, mikroglije postaju inflamatorne i počinju da oštećuje neurone. Ovo, zajedno sa drugim ćelijskim stresovima, podstiče nakupljanje i širenje drugačije, smrtonosnije vrste proteina, zvanog tau, koji formira duge, tanke čvorove. Ovi čvorovi koreliraju sa razvojem i težinom simptoma demencije.

Iako faktori životnog stila i životne sredine mogu uticati na verovatnoću razvoja bolesti, najsnažniji uticaj ima genetika.

Tačni mehanički detalji o tome kako plakovi dovode do simptoma još nisu jasni. Genske varijante koje ili ubrzavaju ili usporavaju bolest mogu uticati na više putanja. Jedna takva putanja bi se mogla direktno odnositi na prolaz toksičnih amiloida ili širenje tau proteina, ali bi takođe mogla delovati indirektno, npr. utičući na energetske sisteme u moždanim ćelijama. „Zato je važno identifikovati ove varijante i otkriti njihove tačne mehanizme“, kažu genetičari iz Medicinskog centra Univerziteta u Amsterdamu.

Pretraga genoma

Potraga za genskim mutacijama koje doprinose riziku od Alchajmerove bolesti traje decenijama. Mali broj slučajeva Alchajmerove bolesti je snažno nasledan, uključujući mutacije u genima koje rezultiraju većim udelom lepljivijih, toksičnih oblika amiloid-beta proteina. Samo jedna kopija bilo kog od ovih mutiranih gena gotovo neizbežno dovodi do razvoja bolesti rano u odraslom dobu, najčešće u 40-im ili 50-im godinama.

Međutim, porodični rani početak Alchajmerove bolesti čini manje od 1% svih slučajeva; većina slučajeva pogađa ljude starije od 65 godina. APOE gen je najvažnija genetska determinanta oblika bolesti sa kasnim početkom. Protein koji ovaj gen kodira, ApoE, bitan je za transport lipida između ćelija i širom tela. Ako pravilno obavlja svoj posao, može pomoći u sprečavanju nakupljanja amiloida i uklanjanju iz mozga; takođe može uticati na patologiju tau proteina, delimično putem efekata na mikroglije.

Postoje tri glavna alela ovog gena, koji generišu spektar rizika. Aleli se razlikuju jedan od drugog na samo jednoj ili dve nukleotidne pozicije. APOE3 je najčešća varijanta. APOE4 povećava rizik i najveći je poznati genetski faktor rizika.

„Specifična nukleotidna supstitucija čini verovatnijim da će se kodirani protein nakupljati, a manje verovatnim da će obavljati svoj posao transporta lipida. APOE2 smanjuje rizik: dve kopije mogu odložiti početak Alchajmerove bolesti za deset godina. Samo oko 1% populacije ima dve kopije APOE2“, kažu istraživači.

Međutim, koliko god značajni da su efekti APOE alela, ogromna većina slučajeva Alchajmerove bolesti sa kasnim početkom je rezultat kombinovanih efekata brojnih, često retkih, genskih varijanti — od kojih neke povećavaju, a druge smanjuju rizik od bolesti — kao i kratkih delova DNK koji utiču na to kolika je ekspresija gena.

Naučnici su dosad identifikovali samo deo genetskog doprinosa riziku od Alchajmerove bolesti. Oni veruju da genetika koja nedostaje — uključujući brojne, ali retke varijante — možda krije neke od biološki najznačajnijih informacija o otpornosti.

Uobičajen način traganja za varijantama je putem asocijativnih studija celog genoma (GWAS), u kojima naučnici analiziraju milione tačaka na genomu u potrazi za razlikama između grupa — na primer, onih sa bolešću ili sa visokim rizikom od bolesti, u poređenju sa onima koji su bez bolesti ili su kognitivno otporni. Ove tačke se nazivaju jednonukleotidni polimorfizmi (SNP). Taj polimorfizam može funkcionisati kao oznaka za deo DNK koji izgleda drugačije kod individua sa visokim rizikom naspram onih koji su kognitivno otporni.

Da bi se tragalo za ekstremno retkim genima otpornosti, potrebne su sekvence ogromnog broja ljudi i osetljive tehnike identifikacije. I jedno i drugo se poboljšalo tokom poslednjih desetak godina. Stotine hiljada genoma ljudi sa Alchajmerovom bolešću i bez nje dostupne su iz izvora kao što je Biobanka Ujedinjenog Kraljevstva. „Što više ljudi ispitate, veća je verovatnoća da ćete uočiti veoma retke pojave“, kažu genetičati sa Stenfordskog univerziteta u Kaliforniji.

Nove kohorte se neprestano sastavljaju, a one koje uključuju ljude azijskog, afričkog i drugog porekla pokazuju značajne razlike u genetici rizika od Alchajmerove bolesti, u poređenju sa kohortama koje su pretežno evropskog porekla. Retka zaštitna varijanta poznata kao W276C je pronađena u populaciji ljudi sa starosedelačkim američkim poreklom, što nije primećeno u drugim kohortama.

Ne baš tako lepljivi proteini

Pošto se u genetskim istraživanjima identifikuju kandidati za varijante otpornosti, naučnici započinju dugotrajan zadatak otkrivanja da li bi — i kako — oni mogli uticati na biologiju bolesti. Ovi geni se mutiraju kod miševa ili u ćelijskim kulturama, a takođe se traga za ćelijama ili biološkim putanjama koje su pogođene u doniranom moždanom tkivu.

Desetak retkih genskih varijanti su na ovaj način verifikovane kao verovatni faktori koji doprinose otpornosti na Alchajmerovu bolest, iako snaga dokaza uveliko varira među njima. Sam APOE je dao neke od najjasnijih primera. Tri ekstremno retke varijante APOE3 pronađene su kod ljudi za koje se čini da izmiču Alchajmerovoj bolesti, a čini se da jedna varijanta APOE4 neutrališe rizik koji taj oblik obično nosi. „Ove retke varijante sadrže ključ za razumevanje kako uobičajene varijante rizika rade to što rade“, kažu biohemičari sa Univerziteta u Dandiju u Velikoj Britaniji.

Promene proteina su možda sićušne, ali su posledice ogromne. Sve one utiču na to kako se ApoE protein vezuje za molekule. Jedan krak ima površine koje privlače i nose lipide. Kad je lipid vezan, protein se otvara i preoblikuje oko njega. Drugi krak se vezuje za receptore na ćelijama, omogućavajući im da unesu ApoE i upotrebe njegov lipidni teret. Ovi receptori takođe mogu preuzeti tau i doprineti njegovom širenju između ćelija.

Postoje tri retke varijante pronađene u APOE3 alelu. Jedna je poznata kao Krajstčerč varijanta (po gradu na Novom Zelandu u kojem je otkrivena) i ona utiče na region proteina ApoE koji se vezuje za receptore. Smatra se da slabije vezuje ApoE za receptore, što čini širenje tau proteina manje verovatnim.

Druge dve retke varijante APOE3 utiču na deo koji se vezuje za lipide, verovatno čineći da protein bude manje lepljiv i manje sklon gomilanju i formiranju plakova. Jedna od njih je W276C, pronađena u populaciji sa starosedelačkim američkim poreklom. Druga je poznata kao Džeksonvil varijanta, o kojoj je prvi put izvešteno 2014. godine. Istraživači su koristili informacije iz javne genetske baze podataka da bi identifikovali retke promene na genima povezanim sa Alchajmerovom bolešću. Zatim su posmatrali genome hiljada ljudi sa Alchajmerovom bolešću i bez nje da bi videli koliko često je prisutna kod njih.

Ova varijanta je kasnije uvedena u miševe koji su modifikovani da razviju amiloidnu patologiju sličnu Alchajmerovoj bolesti. Životinje su razvile manje plakova i manje neuronskog oštećenja oko plakova. Imale su povišene nivoe nekoliko klasa lipida koji su važni za funkciju sinapsi. Takođe, supstitucija je ubačena u gen APOE4 i u biohemijskim eksperimentima je otkriveno da je značajno smanjila sklonost proteina ApoE4 ka nagomilavanju.

Genetski dokazi za Džeksonvil varijantu kod ljudi osnaženi su u studiji iz 2022. godine, u kojoj su analizirani genetski podaci više od pola miliona ljudi i pronađene stotine nosilaca ove varijante. Studija je takođe identifikovala zaštitnu varijantu APOE4 nazvanu R251G, koja je sad predmet nekoliko tekućih studija.

Krajstčerč varijanta ima najmanje genetske podrške; identifikovana je samo jedna osoba sa dve kopije te varijante. Uprkos jakoj genetskoj predispoziciji za rani početak Alchajmerove bolesti, ostala je kognitivno zdrava tri decenije duže nego što se očekivalo, iako je njen mozak sadržao velike količine amiloidnih plakova. (Čini se da jedna kopija varijante ne daje znatnu zaštitu).

Ipak, laboratorijski eksperimenti su obezbedili snažne dokaze da Krajstčerč varijanta može izmeniti biologiju ApoE na načine koji bi mogli biti zaštitni — smanjujući opterećenost plakovima ili menjajući način na koji ćelije postupaju sa tau proteinom.

Istraživači sa Univerziteta Vašington u Sent Luisu otkrili su da je Krajstčerč varijanta značajno smanjila količinu tau proteina koja se razvila oko plakova i da je to delom zavisilo od mikroglije, koja je preuzimala više tau proteina i razgrađivala tau agregate.

Neuronaučnici na Kalifornijskom univerzitetu u San Francisku odlučili su da ubace Krajstčerč mutaciju u miševe sa ljudskim genom APOE4. Želeli su da vide da li će ta mala promena zaustaviti njegov štetan uticaj. Dve kopije su snažno smanjile tau patologiju, neurodegeneraciju i neuroinflamaciju koje bi APOE4 normalno pokretao. Jedna kopija je delimično štitila od neurodegeneracije i neuroinflamacije, ali se činilo da nije dovoljno snažna da smanji tau patologiju.

Sav ovaj rad je otkrio mnogo o složenosti biologije ApoE proteina i ukazuje na pristupe razvoju lekova koji prevazilaze trenutni fokus na redukciju amiloida i tau proteina. Dosad gotovo da nije bilo pokušaja u farmaceutskoj industriji da se razviju tretmani na bazi ApoE, što je neverovatno s obzirom na snagu njegovog uticaja. Retke varijante pomažu da se identifikuju ciljevi za lekove, kažu naučnici.

Osim ApoE proteina

ApoE nije jedini u igri: drugi geni nose kandidate za retke zaštitne varijante, iako je istraživanje na njima manje napredovalo. Prva pronađena je mutacija otkrivena 2012. godine u islandskoj kohorti. Nalazi se u genu koji kodira amiloidni prekurzorski protein, kog jedan enzim „secka“ u lepljive amiloide koji formiraju plakove. Ta varijanta otežava enzimu da to radi.

Druga, o kojoj je izvešteno 2024. godine, ukazala je na nedovoljno istraženu biološku putanju. Istraživači su proučavali kohorte ljudi koji su ostali kognitivno zdravi uprkos tome što imaju dve kopije APOE4. Identifikovali su retke varijante u genu za fibronektin 1, protein koji obezbeđuje strukturnu podršku za ćelije i krvne sudove. Otkriveno je da APOE4 uzrokuje nakupljanje prevelike količine fibronektina oko krvnih sudova u mozgu, što je doprinosilo propusnosti krvno-moždane barijere viđenoj kod Alchajmerove bolesti. Zaštitne varijante su stvarale manje fibronektina i tako ograničavale gomilanje.

U složenom svetu ljudske biologije, multiple varijante verovatno stupaju u interakciju da bi odredile zdravlje mozga neke individue. Neke laboratorije su pokrenule ambiciozne programe za kreiranje detaljnih slika kako varijante menjaju molekularne procese u specifičnim tipovima moždanih ćelija i oblastima mozga.

To će biti veoma rasvetljavajuće, ali je najvažnije da se otkrije da li postoji nešto što možemo uneti u čoveka da uspori proces Alchajmerove bolesti, kažu naučnici.

Retke varijante označavaju tačke u razvoju Alchajmerove bolesti koje bi mogle da posluže kao mete za lekove. Potrebno je još mnogo istraživanja da bismo razumeli kako da ih razvijemo i još mnogo godina da se pređe sa potvrđene mete na lek u prodaji.

Međutim, ključno je što naučnici već znaju da su one zaštitne. Retka varijanta u osnovi predstavlja prirodu koja nam pokazuje cilj za lek koji već funkcioniše u ljudskom biću.

(Telegraf Nauka/Nature)