Mutacija gena grin2a može da zarobi mozak u pogrešnoj realnosti

Jedan od simptoma šizofrenije je poteškoća usvajanja novih informacija o svetu. To može dovesti do toga da se osobe sa šizofrenijom muče sa donošenjem odluka i, na kraju, izgube dodir sa stvarnošću.

Neuronaučnici su sada identifikovali mutaciju gena koja, kako se čini, uzrokuje ovu vrstu poteškoća. U studiji na miševima, istraživači su otkrili da mutirani gen narušava funkciju moždanog kola koje je odgovorno za ažuriranje uverenja na osnovu novih informacija i da može da „zarobi mozak u pogrešnoj realnosti“, saopštio je Tehnološki institut Masačusetsa (MIT), a prenosi Science Daily.

Preporučujemo

Ova mutacija, u genu zvanom grin2a, prvobitno je identifikovana tokom obimnog skrininga pacijenata sa šizofrenijom. Nova studija sugeriše da bi lekovi koji ciljaju ovo moždano kolo mogli pomoći kod nekih kognitivnih oštećenja prisutnih kod ljudi sa šizofrenijom.

- Ako ovo kolo ne radi dobro, ne možete brzo integrisati informacije. Prilično smo uvereni da je ovo kolo jedan od mehanizama koji doprinose kognitivnom oštećenju, koje je glavni deo patologije šizofrenije – rekao je Guoping Feng, profesor moždanih i kognitivnih nauka na MIT-u, član Broad instituta Harvarda i MIT-a i zamenik direktora Mekgovern instituta za istraživanje mozga na MIT.

Feng i Majkl Halasa, profesor psihijatrije i neuronauke i direktor translacionih istraživanja na Medicinskom fakultetu Univerziteta Tafts, viši su autori nove studijeobjavljene u žurnalu Nature Neuroscience. Tingting Džou, naučna saradnica na Mekgovern institutu, i Ji-Jun Ho, bivša postdoktorantkinja na MIT-u, vodeći su autori rada.

Poznato je da šizofrenija ima snažnu genetsku komponentu. U opštoj populaciji, rizik od razvoja bolesti je oko 1 odsto, ali taj procenat raste na 10 odsto za one koji imaju roditelja ili brata/sestru sa tom bolešću, i na 50 odsto za osobe koje imaju jednojajčanog blizanca sa šizofrenijom.

Istraživači u Stenli centru za psihijatrijska istraživanja pri Broad institutu identifikovali su više od 100 varijanti gena povezanih sa šizofrenijom koristeći studije asocijacije na nivou celog genoma. Međutim, mnoge od tih varijanti nalaze se u nekodirajućim regionima genoma, što otežava razumevanje njihovog uticaja na razvoj bolesti.

U poslednje vreme istraživači su koristili drugačiju strategiju, poznatu kao sekvenciranje celog egzoma, kako bi otkrili mutacije gena povezane sa šizofrenijom. Ova tehnika sekvencira samo regione genoma koji kodiraju proteine, pa može otkriti mutacije koje se nalaze u poznatim genima.

Koristeći ovaj pristup na oko 25.000 sekvenci osoba sa šizofrenijom i 100.000 sekvenci kontrolnih subjekata, istraživači su identifikovali 10 gena u kojima mutacije značajno povećavaju rizik od razvoja bolesti.

U studiji su Feng i njegovi studenti kreirali model miša sa mutacijom u jednom od tih gena, grin2a. Ovaj gen kodira protein koji čini deo NMDA receptora – receptora koji aktivira neurotransmiter glutamat i koji se često nalazi na površini neurona.

Džou je potom istražila da li ovi miševi pokazuju bilo koje od karakterističnih ponašanja viđenih kod ljudi sa šizofrenijom. Ti pojedinci pokazuju mnoge složene simptome, uključujući psihoze poput halucinacija i deluzija (gubitak kontakta sa stvarnošću). To je teško proučavati na miševima, ali je moguće proučavati srodne simptome, kao što je poteškoća u interpretaciji novih senzornih informacija.

Tokom poslednje dve decenije, istraživači šizofrenije su postavili hipotezu da psihoza može proisteći iz narušene sposobnosti ažuriranja uverenja na osnovu novih informacija.

- Naš mozak može formirati prethodno uverenje o stvarnosti, a kada senzorni input stigne u mozak, neurotipičan mozak može iskoristiti taj novi ulaz da ažurira prethodno uverenje. To nam omogućava da generišemo novo uverenje koje je blisko stvarnosti. Ono što se dešava kod pacijenata sa šizofrenijom jeste da oni pridaju preveliku težinu prethodnom uverenju. Oni ne koriste trenutni ulaz u dovoljnoj meri da ažuriraju ono u šta su ranije verovali, pa se novo uverenje odvaja od stvarnosti – rekla je Džou.

Da bi ovo proučila, Džou je osmislila eksperiment u kojem su miševi morali da biraju između dve poluge koje pritiskaju kako bi dobili hranu kao nagradu. Jedna poluga je donosila malu nagradu – miševi su morali da je pritisnu šest puta za jednu kap mleka. Poluga sa visokom nagradom davala je tri kapi po pritisku.

Na početku studije, svi miševi su naučili da preferiraju polugu sa visokom nagradom. Međutim, kako je eksperiment odmicao, broj pritisaka potrebnih za dobijanje visoke nagrade postepeno se povećavao, dok na poluzi sa malom nagradom nije bilo promena.

Kako se potreban trud povećavao, zdravi miševi su počeli da se prebacuju sa jedne poluge na drugu. Kada su morali da pritisnu polugu za visoku nagradu oko 18 puta za tri kapi mleka, čime je trud po kapi postao otprilike isti za obe poluge, na kraju su trajno prešli na polugu sa malom nagradom. Međutim, miševi sa mutacijom u genu grin2a pokazali su drugačiji obrazac ponašanja. Proveli su više vremena menjajući poluge tamo-amo i mnogo kasnije su napravili potpuni prelaz na stranu sa malom nagradom.

- Otkrili smo da neurotipične životinje donose adaptivne odluke u ovom promenljivom okruženju. One mogu da pređu sa strane sa visokom nagradom na stranu sa malom nagradom oko tačke jednake vrednosti, dok se kod životinja sa mutacijom taj prelaz dešava mnogo kasnije. Njihovo adaptivno donošenje odluka je mnogo sporije u poređenju sa životinjama divljeg tipa – rekla je Džou.

Koristeći funkcionalno ultrazvučno snimanje i električna snimanja, istraživači su otkrili da je region mozga koji je najviše pogođen mutacijom grin2a mediodorsalni talamus. Ovaj deo mozga povezuje se sa prefrontalnim korteksom formirajući talamokortikalno kolo koje je odgovorno za regulisanje kognitivnih funkcija, kao što su izvršna kontrola i donošenje odluka.

Istraživači su otkrili da neuronska aktivnost u mediodorsalnom talamusu, čini se, prati promene u vrednosti dve opcije nagrade. Pored toga, miševi su pokazivali različite obrasce neuronske aktivnosti u zavisnosti od toga u kom su stanju bili – da li u stanju istraživanja ili posvećenosti jednoj strani.

Istraživači su takođe pokazali da mogu koristiti optogenetiku kako bi preokrenuli bihejvioralne simptome kod miševa sa mutiranim genom grin2a. Modifikovali su neurone mediodorsalnog talamusa tako da mogu biti aktivirani svetlošću, i kada su ti neuroni bili aktivirani, miševi su počeli da se ponašaju slično miševima bez mutacije.

Iako samo veoma mali procenat pacijenata sa šizofrenijom ima mutacije u genu grin2a, moguće je da je disfunkcija ovog kola zajednički mehanizam kognitivnog oštećenja za podskup pacijenata sa različitim uzrocima.

Ciljanje ovog kola moglo bi ponuditi način za prevazilaženje kognitivnih oštećenja viđenih kod ljudi sa šizofrenijom, kažu istraživači. Da bi to postigli, oni sada rade na identifikovanju meta unutar kola koje bi potencijalno mogle biti tretirane lekovima.

(Telegraf Nauka/MIT News)