Da li kretanje DNK utiče na njenu aktivnost?

Kako naša DNK skladišti ogromnu količinu informacija potrebnih za izgradnju ljudskog bića? I šta se dešava kad se pogrešno skladišti?

Džesi Dikson godinama proučava način na koji je genom savijen u 3D prostoru – znajući da disfunkcionalno savijanje može izazvati kancere i razvojne poremećaje, uključujući poremećaje povezane sa autizmom.

Preporučujemo

Najnovije istraživanje iz njegove laboratorije doprinosi rastućem shvatanju da se 3D organizacija genoma konstantno menja. Koristeći različite tipove ljudskih ćelija, njegova laboratorija je pokazala da se ovaj dinamički proces odvijanja i ponovnog savijanja genoma dešava različitim brzinama u različitim delovima genoma, što utiče na regulaciju i ekspresiju gena.

Studija može ukazati na mete za blokiranje disfunkcionalnog savijanja koje dovodi do kancera i razvojnih poremećaja.

"Postoji šest milijardi baznih parova u vašem genomu, a u poslednjoj deceniji učimo o molekularnim mehanizmima koji savijaju i organizuju tu ogromnu količinu informacija", kaže Dikson, profesor na Solkovom institutu za biologiju u San Dijegu.

"Zanimljivo je da se ovo savijanje ne dešava samo jednom i onda genom ostaje takav – čini se da se stalno odvija i ponovo savija. Naša studija daje bolju ideju gde i koliko često genom to radi, što na kraju doprinosi našem razumevanju tih molekularnih mehanizama, i šta bi se moglo dešavati kad nepravilno funkcionišu tokom kancera ili razvojnih poremećaja".

Kako se geni skladište?

Svaka ljudska ćelija sadrži dva metra DNK – bitnog koda koji oživljava svaki protein, strukturu i ćelijski proces. Unutar tog DNK koda nalaze se desetine hiljada gena – kratki delovi koda koji se mogu koristiti za regulisanje ili proizvodnju proteina.

Ove ključne informacije moraju biti skladištene i organizovane na takav način da mogu stati u ćelijsko jedro i kretati se radi promene dostupnosti gena i biti strateški pozicionirane radi spajanja oblasti koje moraju uzajamno da reaguju, ali su relativno udaljene jedna od druge.

Ćelije su pametno pronašle način da reše sve tri ove potrebe odjednom: petlje! Petlje su snažno posredovane proteinskim kompleksom nazvanim kohezin, koji radi zajedno sa pomoćnim proteinom, NIPBL, koji pomaže kohezinu da se kreće duž DNK u cilju formiranja ovih petlji.

Nedavne studije su pokazale da se ove petlje posredovane kohezinom neprestano formiraju i rastavljaju. Ovo novo razumevanje genomskog savijanja kao dinamičkog procesa inspirisalo je niz novih pitanja: Koliko često se DNK zapetljava i raspetljava? Da li je svaki deo genoma jednako dinamičan? Koju ulogu NIPBL igra u ovom kretanju?

Šta genomsko savijanje ima sa ekspresijom gena?

"Trenutni podaci o prostornoj organizaciji genoma sugerišu da genomsko savijanje ima mali uticaj na ekspresiju gena. Specifično narušavajući dinamiku savijanja, uspeli smo da identifikujemo aspekte prostorne organizacije genoma koji doprinose regulaciji i ekspresiji gena", kažu autori studije.

Bez NIPBL, kohezin više nije mogao efikasno da se kreće duž DNK i formira petlje. Bez sposobnosti stvaranja novih petlji, genomi su se odvili – ali ne ravnomerno. Neki regioni genoma su se odvili relativno brzo, dok su drugi to činili tokom mnogo sati.

Relativna stabilnost različitih oblasti genoma činila se povezanom sa funkcionalnim razlikama. Petlje koje su se formirale i rasplitale tokom više sati bile su povezane sa tihim regionima genoma – delovima DNK gde geni nisu bili u upotrebi. Petlje koje su se kretale brže bile su povezane sa izraženim regionima genoma – mestima gde su geni bili u znatnoj upotrebi i koordinisali određene tipove ćelijskih funkcija.

Pitajući se da li ove dinamike zaista mogu uticati na ekspresiju gena i ćelijski identitet, istraživači su se prebacili na srčane ćelije i neurone, izvodeći ih iz ljudskih indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC). Pokazali su da je ova dinamička organizacija najvažnija u srčanim ćelijama kod gena povezanih sa funkcijom srčanih ćelija i u neuronima kod gena povezanih sa funkcijom nervnih ćelija.

Ovi geni za funkciju srca i neurona su, naravno, na različitim mestima u genomu – ova fleksibilnost u genomskom savijanju verovatno pomaže ćelijskim tipovima da postignu i održe svoje posebne identitete.

"Izgleda da ovo sugeriše da je kontinuirano savijanje i odvijanje našeg genoma možda naročito važno za pomoć ćeliji da 'zapamti' šta bi trebalo da bude čuvajući ekspresiju gena koji su specifični za različite tipove ćelija", kažu istraživači.

Imaju nekoliko teorija zašto izgleda da su područja genoma povezana sa identitetom najaktivnija. Najbolja pretpostavka je da stalno ponavljanje ovih petlji jača identitet, ponovnim stvaranjem svežih veza između gena – kao da ćelija stalno sebe ohrabruje, čitajući svoje potvrde u obliku proteina koje treba da stvori da bi očuvala svoju funkciju.

Mogu li uvidi pomoći u lečenju raka i razvojnih poremećaja?

Iako otkrića vode do novih misterija, Dikson kaže da ono što sad znaju pomaže u objašnjenju simptoma povezanih sa disfunkcionalnim genomskim savijanjem kod ljudi.

"Ovi mehanizmi za genomsko savijanje striktno kontrolišu ćelijski identitet u svakoj ćeliji, tako da zapravo ima mnogo smisla da kad vidimo mutacije u njima dobijamo sindromske uslove koji utiču na različite delove tela na različite načine“, kaže Dikson. „A rak potencijalno iskorišćava isti princip, menjajući gde u genomu su ove dinamike važnije radi manipulacije ćelijskim identitetom i podsticanja nekontrolisanog rasta".

Sa ovom novom potvrdom da dinamička 3D struktura genoma značajno utiče na ekspresiju gena, naučnici sad mogu povezati tačke između strukture genoma i bolesti i početi da smišljaju nove terapije za kancere i razvojne poremećaje. Fundamentalno istraživanje znači širok uticaj – naročito kad se radi o gradivnim blokovima života.

(Telegraf Nauka/Phys.org)